（＋）－吗啡喃＊Ｎ－氧化物及其制备方法技术

本发明专利技术提供（＋）－吗啡喃Ｎ－氧化物化合物或其药学可接受的盐。本发明专利技术还提供从相应的叔Ｎ－取代的（＋）－吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备（＋）－吗啡喃Ｎ－氧化物或其药学可接受的盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及(+)-吗啡喃铕N-氧化物。特别是，本专利技术提供(+)-吗啡喃镛 N-氧化物化合物和从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物制备(+)-吗啡喃错N-氧化物的方法。
技术介绍
阿片样物质为一类显示阿片或吗啡样性质的药物。它们主要用于中等至强效的止痛，但还具有许多其它药理作用，包括困倦、呼吸抑制、便秘、情绪变化和精神朦胧而不导致意识丧失。吗啡和可待因是至今最重要的天然存在的阿片激动剂。这些化合物的吗啡喃环的氮原子的取代影响它们的药理学性质。例如，具有不同氮取代基的吗啡喃衍生物显示部分激动剂/拮抗剂活性或有效的拮抗剂活性。包含季胺的吗啡喃化合物也是已知的。例如， 一些吗啡喃的N-氧化物已在多方面报道具有比相应的叔胺更少的活性。最近的研究表明吗啡喃(包括阿片受体拮抗剂)，且特别是，它们各自的季铵是血管内皮生长因子(VEGF)的有效的抑制剂。VEGF抑制剂是治疗各种肿瘤和治疗黄斑变性的重要助剂。更最近的工作表明VEGF抑制活性似乎与吗啡喃环体系的立体化学无关。也就是说，(+)-吗啡喃季化合物以及药理活性的(-)_吗啡喃季化合物似乎抑制VEGF。因此，其它(+)_吗啡喃衍生物如(+)_吗啡喃If N-氧化物可用作改善的VEGF抑制剂，因为它们不与阿片受体相互作用。因此，需要合成(+)_吗啡喃错N-氧化物的方法。
技术实现思路
本专利技术提供(+)_吗啡喃翰N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。本专利技术还提供从相应的叔N-取代的(+)_吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备(+)_吗啡喃IfN-氧化物或其药学可接受的盐的合成方法。本专利技术一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐权利要求1.包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐3.权利要求1或2任一项的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物(+)-二氢吗啡、(+)_ 二氢可待因、(+)_氢可酮、(+)_氢吗啡酮、 (+)_羟考酮、(+)_羟可待酮、(+)_羟吗啡酮、(+)_羟基二氢吗啡酮、(+)_纳洛酮、(+)_纳曲酮、(+)_纳布啡、(+)_纳呋拉啡、(+)_纳美芬、(+)_ 丁丙诺啡和(+)_埃托啡。4.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIb)或其药学可接受的盐5.权利要求4所述的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物⑴-吗啡、⑴-可待因和⑴-吗啡-6-葡糖苷酸。6.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIc)或其药学可接受的盐7.权利要求6所述的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物(+)-蒂巴因和(+)_奥列巴文。8.包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐9.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(IVa)或其药学可接受的盐10.权利要求8或9任一项的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物(+)-右啡烷，(+)_右美沙芬和(+)_ 二氢汉防己碱。11.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(IVb)或其药学可接受的盐12.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(IVc)或其药学可接受的盐13.制备(+)_吗啡喃错N-氧化物或其药学可接受的盐的方法，该方法包括将在17 位包含叔胺的(+)_吗啡喃或其药学可接受的盐与氧化剂接触形成在17位包含季胺的 (+)_吗啡喃错N-氧化物或其药学可接受的盐。14.权利要求13所述的方法，其中在17位包含叔胺的(+)_吗啡喃为式(I)的化合物或其药学可接受的盐；该(+)-吗啡喃翰N-氧化物为式(II)的化合物或其药学可接受的盐，且该方法根据以下反应进行15.权利要求13所述的方法，其中在17位包含叔胺的(+)_吗啡喃为式(III)的化合物或其药学可接受的盐；该(+)-吗啡喃错N-氧化物为式(IV)的化合物或其药学可接受的盐，且该方法根据以下反应进行16.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述(+)_吗啡喃||^氧化物或其药学可接受的盐为选自以下的(+)-吗啡喃的衍生物(+)_吗啡、(+)-二氢吗啡、(+)-可待因、(+)_ 二氢可待因、(+)_氢可酮、(+)_氢吗啡酮、(+)_羟考酮、(+)_羟可待酮、(+)_羟吗啡酮、(+)_羟基二氢吗啡酮、(+)_蒂巴因、(+)_奥列巴文、(+)_纳洛酮、(+)_纳曲酮、 (+)_纳布啡、(+)_纳呋拉啡、(+)_纳美芬、(+)_ 丁丙诺啡、(+)_埃托啡、(+)_吗啡-6-葡糖苷酸、(+)_汉防己碱、(+)_ 二氢汉防己碱、(+)_右啡烷和(+)_右美沙芬。17.权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述氧化剂选自过渡金属催化剂、过氧化氢、过硫酸盐、过乙酸、3-氯过苯甲酸和RCO3H,其中R选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、 取代的芳基，及其组合，(+)-吗啡喃与氧化剂的摩尔比为约1 1至约1 20且该氧化反应在约-10°C至约80°C的温度范围进行。全文摘要本专利技术提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。本专利技术还提供从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐的方法。文档编号A61P35/00GK102325777SQ201080008957 公开日2012年1月18日 申请日期2010年2月23日 优先权日2009年2月23日专利技术者B·N·特拉维克, C·W·格罗特, D·W·伯布里克, G·L·坎特雷尔, H·孙, P·X·王, 廖速波 申请人:马林克罗特公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．包括式（ＩＩ）的化合物或其药学可接受的盐：其中：Ａ选自｛－｝Ｃ（Ｏ）｛－｝、｛－｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛－｝、｛－｝ＣＨ２｛－｝、｛－｝ＣＨ（Ａ１）｛－｝和｛－｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝；Ａ１选自羟基、烷氧基、酰基氧基、酰氨基、烃基和取代的烃基；Ｒ１和Ｒ７独立地选自烃基和取代的烃基；Ｒ３和Ｒ４独立地选自氢、烃基和取代的烃基；Ｒ５和Ｒ６独立地选自氢、烃基、取代的烃基、卤素、｛－｝ＯＨ和｛－｝ＯＲ７；Ｒ８选自氢、烃基和取代的烃基；Ｙ，如果存在的话，选自氢、羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；Ｚ选自羟基、保护的羟基、烷氧基和酰基氧基；且６和７位、７和８位以及８和１４位的碳原子之间的虚线表示选自以下的碳－碳键：（ａ）所有碳原子之间的单键，其中６和１４位的碳可通过亚烷基桥连接；（ｂ）６和７位以及８和１４位的碳之间的单键，和７和８位的碳之间的双键；和（ｃ）６和７位以及８和１４位的碳之间的双键，和７和８位的碳之间的单键，其中如果存在８和１４位的碳之间的双键，则Ｙ不存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·L·坎特雷尔，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US