本发明专利技术提供一种壳聚糖包衣磁性纳米粒，由四氧化三铁纳米磁性粉体、油酸、单甘脂、阿霉素和壳聚糖（或聚乙二醇壳聚糖嫁接物）组成，采用油酸为表面活性剂，通过水性溶剂扩散技术和离子复合技术的结合，制备壳聚糖包衣磁性纳米粒，实现对抗肿瘤药物的控释，在此基础上合成聚乙二醇壳聚糖嫁接物，并制备聚乙二醇修饰壳聚糖包衣磁性纳米粒，以提高壳聚糖包衣磁性纳米粒的被动靶向功能，实现药物的控释。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属磁性纳米粒及制备方法，主要涉及一种表面壳聚糖包衣四氧化三铁纳米粒、及其制备方法与抗肿瘤药物的控释。
技术介绍
磁革巴向给药系统(magnetic targeting drug delivery system, MTDDS)是近年来国内外研究较多的一种新型靶向给药系统，通常由磁性材料、载体材料、药物(主要是抗肿瘤药物或某些诊断试剂)及其它辅料组成，可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药。MTDDS系将药物与磁性物质通过适当的载体制成稳定体系，在足够强的外磁场作用下， 使药物在体内定向移动、定位浓集并释放，从而集中在病变部位发挥疗效，具有高效低毒的特点。目前磁靶向给药系统有磁性微球(magneticmicrospheres，匪S)、磁性纳米粒 (magneticnanoparticles, MNP)、磁性脂质体、磁性乳剂、磁性片剂、磁性胶囊和将单克隆抗体偶联在磁性制剂表面的免疫磁性制剂。目前最常用的磁性材料是I^e3O4和!^e2O3的纳米磁粉或磁流体，或称铁磁流体。磁性纳米粒是近年来国内外研究的热点。磁性纳米粒用于肿瘤的治疗主要具有以下特点(1)容易在癌、肿瘤部位富集，这可能由于肿瘤细胞对磁性纳米粒的吞噬作用强， 而且肿瘤组织病变，组织间毛细血管容易扩张或者产生隙漏，纳米粒子容易穿过血管而滞留于肿瘤组织中。由于磁性材料的富集，磁性纳米粒还可应用于核磁共振成像技术中；(2) 在磁场的作用下，容易在肿瘤组织中引起栓塞，阻断肿瘤组织的血液供应，而导致肿瘤细胞死亡，而在非磁场区，纳米粒的直径比毛细血管或肝窦的直径小，呈单个分散存在，一般不会引起栓塞；(3)超顺磁性纳米粒处于交变磁场中，由于磁滞后效应而产生热量，使得局部温度过高而杀伤肿瘤组织。壳聚糖是一类由氨基葡萄糖组成的阳离子聚合物，具有很好的生物相容性、低毒性和可生物降解性。壳聚糖被广泛应用于药物辅料、止血材料、组织工程支架等。据报道壳聚糖具有肠粘膜粘附的特性，作为药物辅料有利于药物的口服吸收。大分子量壳聚糖在生理PH条件下(7. 2-7.4)不溶于水，而通过酶降解的低分子量壳聚糖(壳寡糖，Chitosan oligosaccharide, CS0)具有良好的水溶性和更低的毒性，适合作为药物辅料使用。另有报道指出，在药物载体中进行亲水性的聚乙二醇修饰，可以减少血浆蛋白对载体的吸附作用，同时可减少巨噬细胞对药物载体的吞噬作用，使载体在循环系统中的半衰期延长。有利于药物的靶向。基于此对壳聚糖进行聚乙二醇修饰，可以减少血浆蛋白对壳聚糖包衣磁性纳米粒在体内的调理作用，从而减少巨噬细胞对壳聚糖包衣磁性纳米粒的摄取，延缓壳聚糖包衣磁性纳米粒从血浆中被清除的过程，并通过“增强的透过及滞留效应”， 进一步提高壳聚糖包衣磁性纳米粒的被动靶向功能。本专利技术通过水性溶剂扩散技术和离子复合技术的结合，制备壳聚糖包衣磁性纳米粒，实现对抗肿瘤药物的控释，在此基础上合成聚乙二醇壳聚糖嫁接物，并制备聚乙二醇修饰壳聚糖包衣磁性纳米粒，以提高壳聚糖包衣磁性纳米粒的被动靶向功能。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种壳聚糖包衣磁性纳米粒。该磁性纳米粒由四氧化三铁纳米磁性粉体、油酸、单甘脂、阿霉素和壳聚糖(或聚乙二醇壳聚糖嫁接物)所组成。壳聚糖包衣磁性纳米粒的组成为lmg的四氧化三铁纳米磁性粉体(平均粒径30nm)，^iig的油酸，6. 5mg的单甘酯，0. 5mg的阿霉素和Img的壳聚糖(或聚乙二醇壳聚糖嫁接物)。其中，壳聚糖的重均分子量为18 KDa，脱乙酰度为95% ；聚乙二醇的重均分子量为2KDa，聚乙二醇与壳聚糖的嫁接比例为1: l(mol:mol)本专利技术的另一个目的是提供壳聚糖包衣磁性纳米粒的制备方法，具体通过以下途径实现(1)称取四氧化三铁(Fe3O4)纳米磁性粉体(平均粒径30nm)5mg，加入至50ml纯水中中，探头超声(600W;工作2s，停3s)40min分散；称取10 mg油酸，溶于1 ml无水乙醇后， 缓慢加入上述分散液中，，探头超声(600W ；工作k，停3s)10min得到经油酸稳定的!^e3O4纳米磁性粉体分散液(1)；(2)精密称取32.5mg的单甘脂和2. 5mg阿霉素溶于Iml无水乙醇和Iml 二甲亚枫 (DMSO)混合溶剂后，加入经油酸稳定的!^e3O4纳米磁性粉体分散液中，得磁性纳米粒分散液 (2)。(3)取磁性纳米粒分散液(2) 10 mL，在水浴超声条件下，逐滴滴加入10 mL 100 Pg/mL壳聚糖水溶液或聚乙二醇壳聚糖嫁接物水溶液中，继续水浴超声5 min，得壳聚糖包衣磁性纳米粒。本专利技术首先采用油酸为表面活性剂，制备稳定的四氧化三铁纳米分散液，并进一步将溶有脂质材料和抗肿瘤药物的有机溶剂注入到经油酸稳定的四氧化三铁纳米分散液， 可制备得到含有药物的带负电荷的磁性纳米粒。阳离子的壳聚糖可进一步通过离子复合作用包裹于带负电荷的磁性纳米粒表面，制备得到壳聚糖包衣磁性纳米粒，并实现药物的控释。附图说明图1为聚乙二醇修饰壳聚糖包衣磁性纳米粒(a)和壳聚糖包衣磁性纳米粒(b)的透射电镜照片。图2为制备得到的壳聚糖包衣磁性纳米粒(a)和聚乙二醇修饰壳聚糖包衣磁性纳米粒(b)的阿霉素体外释放曲线。具体实施例方式本专利技术结合附图和实施例作进一步的说明。实施例1 (1)油酸稳定四氧化三铁纳米磁性粉体的制备精密称取狗304纳米磁性粉体(平均粒径30nm) 5mg,加入至50ml纯水中，探头超声 (600W;工作2s，停3s)40min分散。精密称取IOmg油酸，溶于1 ml无水乙醇后，缓慢加入上述分散液中，，探头超声(600W ；工作2s，停3s)5min得到经油酸稳定的!^e3O4纳米磁性粉体分散液。(2)精密称取32. 5mg的单甘脂和2. 5mg阿霉素溶于Iml无水乙醇和Iml 二甲亚枫(DMSO)混合溶剂后，加入经油酸稳定的!^e3O4纳米磁性粉体分散液中，得磁性纳米粒分散液⑵。(3)取磁性纳米粒分散液(2) 10 mL，在水浴超声条件下，逐滴滴加入10 mL 100 Pg/mL壳聚糖(重均分子量为18 KDa，脱乙酰度为95%)水溶液中，继续水浴超声5 min，得壳聚糖包衣磁性纳米粒。所得壳聚糖包衣磁性纳米粒的透射电镜图见图1 (b)；经粒径电位测定仪测定该纳米粒的数均粒径为312. 0 士 19. Onm、电位为30. 2 士0. 6mV;经荧光分光光度法测定阿霉素的药物包封率为70. 20 士 0. 21%，载药量为3. 09 士 0. 02%。 表1 壳聚糖包衣磁性纳米粒和聚乙二醇修饰壳聚糖包衣磁性纳米粒的理化性质权利要求1.一种壳聚糖包衣磁性纳米粒，其特征在于，由Img平均粒径30nm的四氧化三铁纳米磁性粉体、2mg油酸、6. 5mg单甘酯，0. 5mg阿霉素和Img壳聚糖组成，其中，壳聚糖的重均分子量为18 KDa，脱乙酰度为95%。2.根据权利要求1所述的一种壳聚糖包衣磁性纳米粒，其特征在于，由Img平均粒径 30nm的四氧化三铁纳米磁性粉体、2mg油酸、6. 5mg单甘酯，0. 5mg阿霉素和Img聚乙二醇壳聚糖嫁接物组成，其中，壳聚糖的重均分子量为18 KDa，脱乙酰度为95%，聚乙二醇的重均分子量为2KDa，聚乙二醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种壳聚糖包衣磁性纳米粒，其特征在于，由１ｍｇ 平均粒径３０ｎｍ的四氧化三铁纳米磁性粉体、２ｍｇ油酸、６．５ｍｇ单甘酯，０．５ｍｇ阿霉素和１ｍｇ壳聚糖组成，其中，壳聚糖的重均分子量为１８ ＫＤａ，脱乙酰度为９５％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：虞和永，杜永忠，应晓英，叶轶青，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属妇产科医院，
类型：发明
国别省市：86
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