本发明专利技术公开了一种口服聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒及其制备方法。本发明专利技术的纳米粒组成为：聚乙二醇化胰岛素，pH敏感聚合物、载体、添加剂和稳定剂。本发明专利技术纳米粒的制备方法包括以下步骤：制备聚乙二醇化胰岛素与pH敏感聚合物和载体的W/O初乳，W/O初乳分散在稳定剂溶液中形成W/O/W复乳，溶剂挥发后得到的粗产物经纯化、冷冻干燥得到本发明专利技术的纳米粒。本发明专利技术的聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒，分散均匀，药物包封率高；胰岛素经聚乙二醇修饰后可减少胰岛素分子的聚集，延长体内的半衰期，具有更长时间的降血糖效果；胰岛素在胃酸环境中的释放速率降低，而在肠道环境中纳米粒溶胀，释放加快，具有口服应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种PH敏感纳米粒及其制备方法，具体涉及一种口服聚乙二醇化胰岛素PH敏感纳米粒及其制备方法。
技术介绍
药物常见的给药途径包括口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射等。与其它给药方式相比，口服给药具有方便、安全、费用相对便宜、病人顺应性好等优点。然而，口服给药途径有不少限制，给药过程中很多因素都会影响口服药物的吸收。多数多肽和蛋白质药物由于分子量大、脂溶性差，难以通过生物膜屏障，而且由于胃肠道内存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，口服极易发生首过效应而被肝脏代谢消除，另外，由于这些药物本身存在化学和构象不稳定性，而很少或几乎不经胃肠通吸收。因此，多肽和蛋白质药物的口服给药系统难度很大，提高肽类和蛋白质类药物的生物膜通透性和抗蛋白酶降解是口服制剂研究开发的难点ο胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等刺激而分泌的一种蛋白质激素。外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗，治疗方式主要为对糖尿病患者直接进行胰岛素注射，这种方式对病人带来的痛苦较大，而且给药不便。然而胰岛素在口服时，存在半衰期短、在胃部酸性环境中易被酶降解、胰岛素容易聚集、 在肠道中难以透过肠道膜吸收等问题，生物利用度非常低。胰岛素经聚乙二醇修饰后，能有效延长其半衰期，减少分子之间的聚集，延长在体内的停留时间。如Lewis等在美国专利No. 09/999，82中公开了一种含有聚乙二醇化胰岛素的PLGA制剂，该制剂经皮下注射到动物体内可以降低血糖浓度，但不能直接用于 口服，其包封率只有 33 49. 2% ；而 Hinds 等采用单乳化法用 PLGA 包载聚乙二醇化胰岛素，所制备的微粒具有较高的载药量，但同样不具有PH敏感性，只能用于注射制齐U。现有的PH敏感型聚乙二醇化胰岛素也存在诸多不足，如Calceti等制备聚乙二醇化胰岛素片剂用于改善聚乙二醇化胰岛素的稳定性及口服生物利用度，该聚乙二醇化胰岛素片剂由膜粘附性的聚丙烯酸_半胱氨酸组成，片剂表层为L100-55肠溶包衣，该片剂显示PH敏感释放特性，但药物被吸收的能力较差，不如纳米粒更利于生物大分子的吸收。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对上述现有技术的不足，结合聚乙二醇化胰岛素和pH敏感聚合物纳米粒的特点，提供一种口服聚乙二醇化胰岛素PH敏感纳米粒及其制备方法。本专利技术将聚乙二醇化胰岛素用PH敏感聚合物包载形成纳米粒，阻止胰岛素在胃酸性环境下的释放，防止胃蛋白酶对胰岛素的降解作用；而在肠道环境下，PH敏感聚合物溶胀，甚至溶解，促进胰岛素快速释放出来，同时纳米粒还有利于胰岛素的吸收，提高其相对生物利用度。为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案一种口服聚乙二醇化胰岛素PH敏感纳米粒，其组成为质量百分含量为;Γ8%的聚乙二醇化胰岛素，质量百分含量为46飞8%的ρΗ敏感聚合物，质量百分含量为22、7%的载体，质量百分含量为0. 5 2%的添加剂和质量百分含量为广5%的稳定剂。本专利技术所述ρΗ敏感聚合物和载体的质量比为(广3) :1。本专利技术所述聚乙二醇化胰岛素为单甲氧基聚乙二醇丁醛修饰的胰岛素，所述单甲氧基聚乙二醇丁醛的分子量为5000 ；所述ρΗ敏感聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述载体为聚乙丙交酯或聚乳酸；所述添加剂为甘油或淀粉中的一种或两种；所述稳定剂为聚乙烯醇。本专利技术所述载体的平均分子量为500(Γ100000，其中聚乙丙交酯分子链段中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。本专利技术所述的口服聚乙二醇化胰岛素PH敏感纳米粒的制备方法，包括如下步骤(1)超声乳化制备聚乙二醇化胰岛素与PH敏感聚合物和载体材料的W/0初乳按权利要求1所述配方称取添加剂，溶解在去离子水中，制备质量分数为0. Γ0. 5%的添加剂溶液； 按质量体积比为l(T40mg/mL向添加剂溶液中加入聚乙二醇化胰岛素并溶解，形成内水相； 将丙酮和二氯甲烷按体积比1:4混合得到混合溶剂，按权利要求1所述配方向混合溶剂中加入PH敏感聚合物和载体并溶解，形成油相，所述油相中ρΗ敏感聚合物和载体的总浓度为2(T40mg/mL，pH敏感聚合物和载体的质量比为(广3) :1 ；将内水相和油相按体积比为1: (5 20)混合，4(T60W超声乳化0. 5 4min，得到ff/Ο初乳；(2)ff/0初乳超声分散在稳定剂溶液中形成W/0/W复乳按权利要求1所述配方称取稳定剂，溶解在去离子水中，形成外水相，所述外水相中稳定剂浓度为0. Γ3% ；将上述外水相与步骤(1)得到的W/0初乳混合，4(T60W超声乳化0. 5^4min,得到W/0/W复乳，所述外水相与W/0初乳中油相的体积比为(2、)1 ；(3)W/0/W复乳溶剂挥发得到纳米粒粗产物将步骤(2)得到的W/0/W复乳在35、5°C 水浴、40(T500mbar下减压挥发，得到聚乙二醇化胰岛素ρΗ敏感纳米粒粗产物；(4)聚乙二醇化胰岛素ρΗ敏感纳米粒粗产物的纯化及冷冻干燥将步骤(3)得到的聚乙二醇化胰岛素ρΗ敏感纳米粒粗产物在1500(T25000r/min下离心5 15min，水洗， 于-15 -25°C下预冷冻纩12 h，再于-4(T-60°C真空冷冻干燥16 32 h得到聚乙二醇化胰岛素PH敏感纳米粒。本专利技术步骤(1)中，所述聚乙二醇化胰岛素为单甲氧基聚乙二醇丁醛修饰的胰岛素，所述单甲氧基聚乙二醇丁醛的分子量为5000 ；所述ρΗ敏感聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述载体为聚乙丙交酯或聚乳酸；所述添加剂为甘油或淀粉中的一种或两种。本专利技术步骤(2)中，所述稳定剂为聚乙烯醇。本专利技术步骤(1)中，所述载体的平均分子量为500(Γ100000，其中聚乙丙交酯分子链段中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50。4本专利技术还提供一种聚乙二醇化胰岛素pH敏感纳米粒在口服给药方式治疗糖尿病中的应用。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果(1)采用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(简称HP55)为PH敏感聚合物，用于控制聚乙二醇胰岛素的释放，阻止胰岛素在胃酸性环境下的释放，防止胃蛋白酶对胰岛素的降解作用，而在肠道环境下，HP55溶胀，甚至溶解，促进胰岛素快速释放；(2)载体材料为聚乙丙交酯(简称PLGA)或聚乳酸(简称PLA)，聚乙二醇胰岛素分散在载体材料中，防止聚集；PH敏感聚合物在肠道环境下溶胀或者溶解，促进聚乙二醇胰岛素释放时，载体材料还能起到控制释放稳定进行；(3)在内水相A中添加甘油或水溶性淀粉提高聚乙二醇胰岛素的包载率；(4)采用聚乙烯醇(简称PVA)作为稳定剂，稳定制备过程中形成的乳液，以及干燥后的纳米粒子，防止乳液和纳米粒子聚集；(5)用于修饰胰岛素的聚乙二醇修饰剂为单甲氧基聚乙二醇丁醛，低分子量聚乙二醇修饰胰岛素，有利于通过细胞旁路转运吸收；(6)本专利技术所采用的原料安全无毒，产品安全性能好，对人体无害；(7)聚乙二醇化胰岛素分散在PLGA/HP55或PLA/HP55混合聚合物纳米粒中，包封率达到70 85%，纳米粒粒径约为300 nm，分布均勻；(8)本专利技术的聚乙二醇化胰岛素纳米粒的pH敏感响应释放性能良好，能有效降低胰岛素在胃酸性环境下的释放，防止胃蛋白酶对胰岛素的降解作用；而在肠道环境下，PH敏感聚合物溶胀，甚至溶解，促进本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种口服聚乙二醇化胰岛素ｐＨ敏感纳米粒，其特征在于，所述纳米粒的组成为：质量百分含量为３～８％的聚乙二醇化胰岛素，质量百分含量为４６～６８％的ｐＨ敏感聚合物，质量百分含量为２２～４７％的载体，质量百分含量为０．５～２％的添加剂和质量百分含量为１～５％的稳定剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，蒋薇，吴志民，钱宇，凌莉，郭新东，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：81
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