本发明专利技术公开一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。以四氢呋喃为溶剂，加入摩尔比为1：0.5~0.55：0.0005~0.005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂，于0-20℃反应12-24小时，反应完毕后加入L-抗坏血酸，反应1-2小时，过滤，四氢呋喃溶液浓缩至干，得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物；减压蒸馏分离(S)-环氧丁酸乙酯。摩尔比为1:1~1.05的(S)-环氧丁酸乙酯与质量百分数为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯，得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。本发明专利技术采用水解动力学拆分技术，采用非手性原料直接合成手性化合物，原料简单易得，反应条件温和，成本低；在氰化反应时直接以水为溶剂，方便后处理，可以用于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。
技术介绍
O ) -4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体，如以它为原料合成的阿托伐他汀2008年销售额高达78亿元。因此，如何降低合成成本和研究制备0 )-4_氰基-3-羟基丁酸乙酯的新方法一直是国内外关注的热点。在已报道的方法中，主要有生物法和化学法。在生物法中专利(CN2010102137M ；CN201010108617； CN200910183017 ；CN200910106659 ；CN200610155720)将 4-氯乙酰乙酸乙酯生物转化成 C ) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯，然后氰化得到O ) -4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；以外消旋环氧丁酸乙酯为原料，利用氰水解酶生产O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(ft^·. Process Res .Dev. 2006,10,661 ；US 7608445 ；CN 101260415 A ；在化学合成法中洪华斌等(中国医药工业杂志，2009，40 (7) 486)以手性环氧氯丙烷为原料经氰化开环和氰基醇解，然后氰化合成 O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。Wang 等(7 iraAet/ro/ .'AsjTffiseiiT, 1999, 10， 1895)从手性3-羟基-γ - 丁内酯开始，经过开环、酯化和氰化制备得O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；吕世翔等(有机化学，2009 (29)12 :1997)以廉价、易得的L_(_)_苹果酸为起始原料，经酯化、还原、溴代和氰化四步反应得到目标化合物O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。专利(IN 2006MU00055)通过氧化葡萄糖酸-δ-内酯，然后用氢氧化物处理氧化物得到一种金属盐，然后用酸处理这些盐，最后氰化得到目标化合物。Kumar等(Tetrahedron: Asymmetry, 200516(16), 2717-2721)通过氧化 b_ (1，4)的二糖或低聚糖得到 C )_3，4_ 二羟基丁酸，然后在碱性条件下环合得到C )_3-羟基-g_丁内酯，最后转化为目的产物；专利 WO 2000046186以(5)-3，4-环氧丁酸的盐为原料，得到目的化合物；这些方法都是以手性化合物为原料，价格昂贵，不容易实现工业化生产。专禾Ij(W0 9804543 ； JP 10231278 ； JP 2000212151 ；WO 2000046186 ； JP 2001335554 JP 2002220367 JP 2002220368 JP 2002220369)报导了氰化的方法，这些专利在氰化时都采用了非质子性极性溶剂，这些溶剂的使用不利用反应的后处理，溶剂的回收也较为困难，造成了环境污染。动力学拆分是实现对映体拆分的一种方法，它指的是在手性试剂的存在下，一对对映体和手性试剂作用，生成非对映异构体，由于生成此非对映异构体的活化能不同，反应速度就不同。利用不足量的手性试剂与外消旋体作用，反应速度快的对映体优先完成反应， 而剩下反应速度慢的对映体，从而达到拆分的目的。salen金属络合催化的动力学拆分技术在工业上已经得到了广泛的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种O ) -4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。 O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺的步骤如下1)以四氢呋喃为溶剂，加入摩尔比为1 :0.5 0. 55 0. 0005 0. 005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂，于0_20°C反应12- 小时，反应完毕后加入L-抗坏血酸，L-抗坏血酸与 salen催化剂的摩尔比为广3 1，反应1_2小时，过滤，四氢呋喃溶液浓缩至干，得到⑶-环氧丁酸乙酯与O )-乙基_3，4-二羟基丁酸乙酯的混合物；减压蒸馏分离C )-环氧丁酸乙2)摩尔比为1:广1. 05的(5·)-环氧丁酸乙酯与质量百分数浓度为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到0 )-4_氰基-3-羟基丁酸乙酯。所述的salen催化剂为(5； S) -N, N’ - 二(3，5_ 二叔丁基亚水杨基)_1，2_环己二胺合钴· SnCl2、(5；幻-N，N，- 二(3，5- 二叔丁基亚水杨基)_1，2-环己二胺合钴· SnCl4、 (5；幻-N, N，- 二(3，5- 二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴 TeCl3 或(5； S、-N, N，- 二 (3，5- 二叔丁基亚水杨基)_1，2-环己二胺合钴· &iCl2。本专利技术采用水解动力学拆分技术，采用非手性原料直接合成手性化合物，原料简单易得，反应条件温和，成本低；在氰化反应时直接以水为溶剂，方便后处理，可以用于工业化大生产。具体实施例方式Salen催化剂催化水解动力学拆分环氧丁酸乙酯得到C )-环氧丁酸乙酯，氰化钠开环得到O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。合成路线如下权利要求1. 一种O )-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺，其特征在于它的步骤如下 1)以四氢呋喃为溶剂，加入摩尔比为1 0. 5 0. 55 0. 0005 0. 005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂，于0_20°C反应12- 小时，反应完毕后加入L-抗坏血酸，L-抗坏血酸与 salen催化剂的摩尔比为广3 1，反应1_2小时，过滤，四氢呋喃溶液浓缩至干，得到⑶-环氧丁酸乙酯与O )-乙基_3，4-二羟基丁酸乙酯的混合物；减压蒸馏分离C )-环氧丁酸乙2)摩尔比为1:广1. 05的(5·)-环氧丁酸乙酯与质量百分数浓度为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到0 )-4_氰基-3-羟基丁酸乙酯。2.据权利要求1所述的一种0 )-4_氰基-3-羟基丁酸乙酯，其特征在于所述的 salen催化剂为(5；幻-N，N，- 二(3，5- 二叔丁基亚水杨基)_1，2-环己二胺合钴· SnCl2、 (5；幻-N, N，- 二(3，5- 二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴· SnCl4、(5；幻-N, N，- 二 (3，5- 二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴.FeCl3或(5； S、-N, N，- 二(3，5- 二叔丁基亚水杨基)_1，2-环己二胺合钴· SiCl2。全文摘要本专利技术公开一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。以四氢呋喃为溶剂，加入摩尔比为10.5~0.550.0005~0.005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂，于0-20℃反应12-24小时，反应完毕后加入L-抗坏血酸，反应1-2小时，过滤，四氢呋喃溶液浓缩至干，得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物；减压蒸馏分离(S)-环氧丁酸乙酯。摩尔比为1:1~1.05的(S)-环氧丁酸乙酯与质量百分数为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯，得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。本专利技术采用水解动力学拆分技术，采用非手性原料直接合成手性化合物，原料简单易得，反应条件温和，成本低；在本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种（Ｒ）－４－氰基－３－羟基丁酸乙酯的合成工艺，其特征在于它的步骤如下：１）以四氢呋喃为溶剂，加入摩尔比为１：０．５～０．５５：０．０００５～０．００５的环氧丁酸乙酯、水与ｓａｌｅｎ催化剂，于０－２０℃反应１２－２４小时，反应完毕后加入Ｌ－抗坏血酸，Ｌ－抗坏血酸与ｓａｌｅｎ催化剂的摩尔比为１～３：１，反应１－２小时，过滤，四氢呋喃溶液浓缩至干，得到（Ｓ）－环氧丁酸乙酯与（Ｒ）－乙基－３，４－二羟基丁酸乙酯的混合物；减压蒸馏分离（Ｓ）－环氧丁酸乙酯；２）摩尔比为１：１～１．０５的（Ｓ）－环氧丁酸乙酯与质量百分数浓度为５－２５％的氰化钠溶液直接反应５－１０小时，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，减压浓缩乙酸乙酯得到（Ｒ）－４－氰基－３－羟基丁酸乙酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何广泉，蒋行海，
申请(专利权)人：安庆金泉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：34
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