降低高半胱氨酸和C-反应蛋白水平的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及降低人体高半胱氨酸和／或Ｃ－反应蛋白水平的方法，包括将有效量式Ⅰ化合物、或其药用盐或溶剂化物给予其需要哺乳动物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Method for reducing homocysteine and C- reactive protein level

* * * (I) the invention relates to a method for reducing human homocysteine and / or C - reactive protein level, including an effective amount of a compound of formula I, or pharmaceutically acceptable salts or solvates given to mammals.

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医用化学、心血管生理学和药理学学科。具体地说，本专利技术涉及通过给予某些2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩来减少与高半胱氨酸和C-反应蛋白水平升高有关的心血管疾病及其它相关症状的已知危险因子。心血管疾病在美国是主要死亡原因，对许多人来说，它还是疾病、医疗费用、经济损失的一个主要原因。心血管疾病中最普遍和具破坏性的两个方面是动脉粥样硬化的出现和血栓形成(thromboliticevent)发生。近年来，在治疗心血管疾病中取得了很大的进展。该进展的实现不仅是因为在疾病机制中治疗干预的进步，而且还因为能对有患病危险的病人进行早期诊断。实际上，患者患病危险的鉴定和早期治疗是现代医疗实践中的重要特点。在过去的二十年中，以鉴定了各种危险因子及临床参数，这些危险因子及临床参数与当前状态或与将发生心血管疾病可能性有关。这些危险因子可包括可测量的生化或生理参数例如血清胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、纤维蛋白水平等，或者生活方式中的各种行为例如肥胖、吸烟等。(更详细的资料参阅“老年人心血管疾病的危险因子”，Kannel W.,Coronary Artery disease,8:565-575,1997和其中引用的参考文献。)与本专利技术最密切相关的危险因子是高半胱氨酸和C-反应蛋白水平。可测定参数或危险因子和疾病状态之间的内在联系并不总是清晰的。换句话说，是否危险因子本身是病因或者对疾病有作用，或者相反是疾病征兆的附属反映，这些关系并不总是很清晰。因此，作用于危险因子的治疗模式可能直接改变疾病的病理机制和它将来的病程，或者也可能间接对和疾病相关的一些影响过程有利。另外，许多和心血管疾病相关的危险因子参与病因或者指征性作用中的其它一些病理状态。因此，在心血管疾病中某一特定危险因子改善可对其它与其相关的疾病产生其它有利影响。例如，已知几种情况都与高半胱氨酸水平异常升高有关，包括遗传缺陷、绝经、高胆固醇血症、吸烟、高血压、肾功能衰竭、以及维生素B6、B12和叶酸缺乏。对本专利技术方法来说，特别重要的是减少与高半胱氨酸和C-反应蛋白水平异常升高有关的心血管危险因子。在许多临床研究中已显示，血中高半胱氨酸水平升高和心血管疾病呈正相关。而且，患有导致高半胱氨酸升高(高半胱氨酸血症)的病人，早期发生心血管疾病和其它病理状态尤其是眼疾患、骨胳和牙周异常、中枢神经系统紊乱等大大增加。高半高氨酸也是见于谷胱甘肽、蛋氨酸及半胱氨酸氨基酸合成相关生化途径中的中间体。高半胱氨酸水平异常升高说明这些氨基酸生化合成中存在代谢紊乱，因此就预示和这些氨基酸水平异常低下有关的疾病状态。例如，已知谷胱甘肽具有生物保护性抗氧化性质，例如保护单核细胞和巨噬细胞免受氧化的低密度脂蛋白(LDL)损伤的细胞保护作用。氧化的低密度脂蛋白对单核细胞和巨噬细胞的氧化作用被认为是动脉粥样硬化损伤的病理机制。C-反应蛋白是肝脏在应答细胞因子产生中产生的。作为人体炎性反应的一部分产生细胞因子。因此，C-反应蛋白水平是全身炎症活动的标志。慢性炎症被认为是心血管疾病中潜在而持续的病理之一。绝经时，随着雌激素的减少，妇女心血管疾病的患病率上升。同时，心血管疾病的危险因子也增加，特别是脂类(胆固醇和甘油酯)、高半胱氨酸和C-反应蛋白的水平。当今，在绝经后妇女预防心血管疾病最普遍的方法是激素替代疗法(HRT)。但是，许多妇女对这种疗法并不适应，原因是令人不舒服的副反应如胃胀气、月经的恢复、乳房触痛、害怕患子宫和乳房癌等。另外，尽管激素替代疗法(HRT)的确降低了胆固醇和高半胱氨酸水平，但是激素替代疗法同时升高C-反应蛋白水平。一种能同时降低这几种危险因子的新的治疗剂将是有益的。本专利技术提供了在人体中减低高半胱氨酸和C-反应蛋白的方法，包括给予其需要患者有效量的下式Ⅰ化合物或其药用盐或溶剂化物， 其中R1和R3独立为氢、甲基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或C(O)-(C1-C6烷基)；R2选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和六亚甲基亚胺-1-基；其中所述R2基团任选为N氧化。此外，本专利技术涉及抑制过量高半胱氨酸和/或C-反应蛋白引起的病症或有害作用的方法由，包括给其需要患者有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐或溶剂化物。本专利技术涉及以下发现一组选择的2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩即式Ⅰ化合物可用于降低高半胱氨酸和C-反应蛋白水平。本文使用的术语“有效量”是指化合物Ⅰ的量能降低高半胱氨酸和/或C-反应蛋白水平，和/或能抑制由过量高半胱氨酸和/或C-反应蛋白引起的病症和有害作用。术语“雌激素缺乏”是指天然出现或临床引起的病症，在此情况下妇女不能产生足够的雌激素维持雌激素依赖性功能，例如月经、骨质的自身稳定、神经功能、心血管机能等。此类雌激素缺乏状态源于但不限于下述原因绝经、外科或化学性卵巢切除，包括其同等功能如用GnRH激动剂和拮抗剂ICI182780的药物处理等。在抑制过量高半胱氨酸和/或C-反应蛋白引起的病症和有害作用的文中的术语“抑制”包括其一般接受的意思，例如阻止、抑制、减轻、改善、减慢、阻断或逆转高半胱氨酸和/或C-反应蛋白增加的进程或严重性以及所述事件引起的病理后遗症即症状。描述本文化合物中使用的一般术语均为其通常意思。例如“C1-C6烷基”是指1-6碳原子的直链、支链或环状脂肪族链，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、环丙基、正-丁基、戊基、己基等。术语“取代的苯甲酰基”指含有1-5个取代基的苯甲酰基，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯基、氟基或三(氯或氟)甲基。术语“药用”当为形容词时，是指对接受者基本上无毒和基本上无害。“药用制剂”它还指所述载体、溶剂、赋形剂以及盐必须和所述制剂中的活性成分(式Ⅰ化合物)相容。术语“酸加成盐”是指式Ⅰ化合物的盐是通过Ⅰ化合物和一种无机酸或有机酸反应制得。药用酸加成盐的范例参见如Berge.S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,Pharm.Sci.,66:1,1977。术语“溶剂化物”代表一种聚集体，它包含单或多摩尔的溶质(例如式Ⅰ化合物)和单或多摩尔的药用溶剂，例如水、乙醇等。本专利技术提供的方法可用于治疗和预防与高半胱氨酸水平升高有关的病理(高半胱氨酸血症)。本专利技术的方法可抑制的与高半胱氨酸血症有关的有害后遗症包括但不限于眼疾病(晶状体异位、近视、视网膜脱离、青光眼)、骨骼疾病(脊柱侧凸、细长指(趾)、骨质疏松症)、中枢神经系统的缺陷以及类似疾病。本专利技术提供的方法对与C-反应蛋白水平升高的有关的有害后遗症的治疗和预防均有作用。因为C-反应蛋白血清浓度和细胞因子的产生及水平有关，细胞因子特别在炎症过程中产生，所以本专利技术的方法可用于治疗和预防炎症发生及其后遗症。这类炎性疾病包括但不限于关节炎(骨关节炎和类风湿性关节炎)、动脉和静脉慢性炎症、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)等。本专利技术的方法可用于治疗或预防动脉粥样硬化或血栓形成性疾病的病理后遗症。这类病症包括但不限于中风、循环功能不全、局部缺血、心肌梗塞、肺部血栓栓塞、稳定及不稳定型心绞痛、冠状动脉疾病、猝死综合征以及类似疾病。本专利技术进一步考虑了联合应用式Ⅰ化合物和目前临床治疗上给予的其它有关药物以治疗在本专利技术中具体描述的病理状态。此外，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ化合物或其药用盐或溶剂化物在制备用于降低人体高半胱氨酸水平的药物中的用途，＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立为Ｈ、甲基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６烷基）；Ｒ↑［２］选自基团吡咯烷－１－基、 哌啶－１－基和六亚甲基亚胺－１－基；其中所述Ｒ↑［２］基团任选为Ｎ－氧化基。

【技术特征摘要】
US 1998-6-17 60/0896011．下式Ⅰ化合物或其药用盐或溶剂化物在制备用于降低人体高半胱氨酸水平的药物中的用途， 其中R1和R3独立为H、甲基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或C(O)-(C1-C6烷基)；R2选自基团吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和六亚甲基亚胺-1-基；其中所述R2基团任选为N-氧化基。2．下式Ⅰ化合物或其药用盐或溶剂化物在制备用于降低人体C-反应蛋白水平的药物中的用途， 其中R1和R3独立为H、甲基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基或C(O)-(C1-C6烷基)；R2选自基团吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和六亚甲基亚胺-1-基；其中所述R2基团任选为N-氧化基。3．下式Ⅰ化合物或其药用盐或溶剂化物在制备用于在其需要患者抑制由过量高半胱氨酸和/或C-反应蛋白引起的病症或有害作用的药物中的用途， 其中R1和R3独立为H、甲基、苯甲酰基、取代的苯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：PW安德森，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]