包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品制造技术

描述了包含天然生物可降解的多糖的生物可降解的涂层和物品。所述涂层和物品由众多的具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物可降解的涂层组合物以及用天然生物可降解的聚 合物材料涂敷医疗器械的表面的方法。本专利技术还涉及由天然生物可降 解的聚合物形成的物品。生物活性剂可包括在生物可降解的涂层或物 品中，以对患者提供治疗效应。
技术介绍
最近，药物洗出性支架(DES)在经皮冠状介入中的应用受到了非常 大的关注。DES是将生物活性剂提供或释放到其环境(例如冠状动脉的 腔壁)中的医疗器械。 一般来说，生物活性剂可以通过表面修饰与医疗 器械的表面结合、包埋在聚合物材料(基质-类型)内并且从聚合物材料 (基质-类型)中释放、或被载体(贮库-类型)包围并且通过载体(贮库-类型)释放。在这类应用中的聚合物材料应最佳地起生物惰性屏障的作 用并且在体内应不诱导额外的炎症。然而，聚合物的分子量、孔隙率、 暴露在医疗器械上的涂层的较大百分比和聚合物涂层的厚度可能引起 对医疗器械的不良反应。另一种从医疗器械的表面递送生物活性剂的方法是通过使用含有 生物可降解的聚合物如聚乳酸的涂层。当涂层降解时，生物活性剂从 器械的表面释放。虽然在大量的文献中描述了包含聚乳酸的生物可降 解的涂层，例如美国专利6, 258, 121，但是对于改进的涂层和涂层材料仍然存在需求。关于生物可降解材料的使用存在一些担心，担心生物可降解的材 料降解成体内通常不存在的物质，或者在体内以特别低水平存在的物 质。由于它们在体内的存在或浓度，这些类型生物可降解的材料具有 降解成引起体内不需要的副作用的产物的可能。这些不需要的副作用 可能包括免疫反应、降解产物在肝中的毒性聚积或者在体内引发或激 发对细胞或组织的其它不良作用。另一个问题是，由于天然材料固有的变异， 一些生物可降解的材 料的制备物可能不会以一致的纯度获得。这至少与衍生自动物源的生 物可降解的材料有关。生物可降解的材料的制备物的不一致性可以导 致有问题的涂层。还希望提供生物可降解的药物递送涂层，其容易制备、成本有效， 并且它相对于从生物可降解涂层递送的药物的类型和数量提供了广范 围的柔性。本专利技术的其它方面涉及聚合物涂层给医疗物品提供封闭剂功能的 用途。生物可降解的封闭剂组合物已经用在了有多孔表面的物品上， 如与可植入的医疗物品有关的织物。封闭剂涂层最初赋予多孔表面在 一段时间对流体不渗透。然而，由于封闭剂材料降解，被机体吸收， 参与组织修复的细胞浸润多孔材料并取代封闭剂材料。因此，经过一 段时间，新形成的組织取代了涂敷的封闭剂的原始功能。衍生自动物的封闭剂材料如胶原蛋白和明胶通常用于涂敷织物移 植物。这些材料在体内可以被吸收。血凝固蛋白质纤维蛋白也被用作 封闭剂材料。尽管它们的用途，但使用这些类型的封闭剂材料存在缺 点和担心。 一个特别的问题是，由于在它们生产中固有的批次和批次 间的变化，难以生产出一致的封闭剂组合物。在很多情况下，封闭剂技术中所用的胶原蛋白是从非人类动物源如牛源中获得的。在这些情况下，存在这样的可能牛胶原蛋白制备 物可能含有不需要的污染物，该污染物对于引入人受试者中是不合乎 需要的。不需要的污染物的一个实例是导致牛海绵样脑病(BSE)的朊病毒颗粒。BSE，也称为疯牛病，是一类被称为可传染的海绵样脑病，或TSEs (因为脑部的变质部位看起来像海绵而命名)进行性神经学疾病之一。 已经报道了多种形式的TSE，包括绵羊中的绵羊瘙痒病以及麋鹿和长 耳鹿中的慢性消耗性疾病。通常认为再循环动物部分的使用导致绵羊 中绵羊瘙痒病与疯牛病的交叉物种污染，并且摄食被污染的牛肉和牛 制品导致这种疾病的人类变体，克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)。另外的担心是来自动物源的制备物可能提供其它不需要的污染 物，如抗原因子。这些抗原因子可能在植入物品的附近促进局部化的 免疫反应，并妨害其功能。这些因子还可以引起感染以及局部的炎症。尽管合成材料可以用于制备封闭剂组合物，但这些合成材料具有 降解成非天然存在的产物的可能。在植入位点处或植入位点周围，这 些非天然存在的产物对生物可能至少部分有毒或致免疫性，并且引起 炎症，以及感染。专利技术概述在一方面中，本专利技术提供了用于制备生物可降解的涂层的组合物 和方法，所述涂层对于涂敷可植入的医疗器械如支架和导管的表面特 别有用，并能从该器械表面释放生物活性剂。这些涂层组合物包含天 然生物可降解的多糖，作为可以交联形成可从中释放出或保留治疗性 物质如药物、生物分子或细胞(在本文中被称为生物活性剂)的基 质的组分。在本专利技术的一些实施方案中，生物活性剂存在于生物可降 解的基质中，并可从其中释放；在其它实施方案中，生物活性剂存在 于生物可降解的微粒中，该微粒固定在基质中。在本专利技术的其它方面中，天然生物可降解的多糖用于制备物品， 如可植入体内或在体内形成(例如，通过在原位形成)的物品。在一些 方面中，通过使用体内形成基质的组合物，所述物品可以是无定形的， 如在体内或机体的一部分中形成的天然生物可降解的多糖的聚合块。其它方面中，本专利技术提供了由天然生物可降解的多糖制成的物品，其中所述物品具有确定的结构，并且其中所述物品可被植入体内 (如丝)。这类物品在本文是指医疗植入物。具有确定结构的医疗 植入物可通过任何适宜的方法形成，包括模压、挤出、成型、切割、 铸造等。物品可用于一种或多种目的，如用于在机体的局部释放或保留生 物活性剂。例如，所述物品可能是一种包含生物活性剂医疗植入物或储存物(depot)。该物品还可给机体的一部分提供一种或多种机械或 物理性质。例如，天然生物可降解的多糖可包括在用于形成生物可降 解的医疗器械如支架的组合物中。在一些方面中，所述物品，如体内形成的基质，用于治疗许多医 学病症或适应症中的任何一种或多种的方法中，包括恢复、改善和/ 或促进组织生长或功能，尤其是用于矫形、牙齿和骨移植物片应用的 方法。这些功能可通过将生物可降解的多糖的聚合化基质放置与宿主 组织接触来提供。此基质可恢复或改善组织生长或功能，通过例如促 进或允许在基质之间或基质内形成新的组织。对组织的效应可由生物 可降解的多糖本身或生物可降解的多糖与一种或多种可存在于基质中 和/或从基质释放的生物活性剂联合引起。可影响组织功能的示范性生 物活性剂包括肽，如参与组织修复过程中和属于EGF、 FGF、 PDGF、 TGF-P、 VEGF、 PD-ECGF或IGF族中的肽，并且还包括衍生自骨形态发生 蛋白2或BMP-2的肽。所述生物活性剂还可能是细胞，如血小板。在一些方面中，涂层或物品可包括一种防辐射透过剂。在制备涂层或物品中，众多的天然生物可降解的多糖通过偶合基 团相互交联，所述偶合基团悬垂在天然生物可降解的多糖上(即， 一个 或多个偶合基团化学键合至多糖上)。在一些方面，天然生物可降解的 多糖上的偶合基团是可聚合的基团。在自由基聚合反应中，组合物中 可聚合的基团可以使天然生物可降解的多糖交联在一起，由此形成天 然生物可降解的多糖基质，其可能是涂层的一部分、体内形成的基质 或医疗植入物的机体成员。本文所述的天然生物可降解的多糖是非合成的多糖，其可以相互结合形成基质，可用作涂层或用作物品，例如医疗植入物或体内形成 的基质。天然生物可降解的多糖还可以用酶降解，但是提供了一般为 非酶水解稳定的优点。这特别有利于生物活性剂递送，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在物品表面上形成生物可降解的涂层的方法，该方法包括以下步骤：.提供第一组合物，该组合物包含（ａ）包含悬垂可聚合基团的天然生物可降解的多糖和（ｂ）氧化还原对的第一成员；.将第一组合物和包含氧化还原对的第二成员的第二组合物接 触，其中在该接触的步骤中，所述氧化还原对使天然生物可降解多糖的聚合开始；以及.在物品表面上处置所述第一组合物、所述第二组合物或第一组合物和第二组合物的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-21 60/719,4661.一种在物品表面上形成生物可降解的涂层的方法，该方法包括以下步骤·提供第一组合物，该组合物包含(a)包含悬垂可聚合基团的天然生物可降解的多糖和(b)氧化还原对的第一成员；·将第一组合物和包含氧化还原对的第二成员的第二组合物接触，其中在该接触的步骤中，所述氧化还原对使天然生物可降解多糖的聚合开始；以及·在物品表面上处置所述第一组合物、所述第二组合物或第一组合物和第二组合物的混合物。2. 权利要求l所述的方法，该方法包括以下后续步骤 提供第一组合物，该组合物包含天然生物可降解的多糖， 该多糖包含可聚合基团的和氧化还原对的第一成员； 在物品表面上处置第一组合物；以及 使所述第一组合物和包含氧化还原对的第二成员的第二组 合物接触，其中在该接触的步骤中，所述氧化还原对使天然生物可 降解多糖的聚合开始以形成生物可降解的涂层。3. 权利要求l所述的方法，该方法包括以下后续步骤 提供第一组合物，该组合物包含(a)包含可聚合基团的天然 生物可降解的多糖和(b)氧化还原对的第一成员； 将所述第一组合物和包含氧化还原对的第二成员的笫二组 合物接触，以形成混合物，其中在该接触的步骤中，所述氧化还原 对使天然生物可降解多糖的聚合开始；以及 在物品表面上处置所述混合物以形成生物可降解的涂层。4. 权利要求1所述的方法，其中所述第二组合物包含天然生 物可降解的多糖。5. 权利要求1所述的方法，其中所述天然生物可降解的多糖 具有的分子量为500, 000 Da或更小。6. 权利要求5所述的方法，其中所述天然生物可降解的多糖 具有的分子量为1000 Da~10， 000 Da。7. 权利要求4所述的方法，其中所述第一组合物的天然生物 可降解的多糖与所述第二涂层组合物的天然生物可降解的多糖相 同。8. 权利要求1所述的方法，其中所述天然生物可降解的多糖 选自直链淀粉和麦芽糖糊精。9. 权利要求1所述的方法，其中所述第一组合物、第二组合 物或第一组合物和第二组合物的混合物具有的粘度为5 cP或更大。10. 权利要求l所述的方法，其中所述笫一成员包含选自过氧 化物、金属氧化物和氧化酶的氧化剂，并且第二成员包含选自正电 性元素金属的盐和衍生物以及还原酶的还原剂。11. 权利要求l所述的方法，其中所述天然生物可降解的聚合 物是非还原性多糖。12. 权利要求l所述的方法，其中所述非还原性多糖选自聚糖醇。13. 权利要求l所述的方法，其中所述涂层包含生物活性剂。14. 权利要求13所述的方法，其中所述生物活性剂选自多肽、 核酸和多糖。15. 权利要求14所述的方法，其中所述生物活性剂具有的分 子量为10， 000 Da或更大。16. 权利要求l所述的方法，其中所述的可聚合基团以每毫克 天然生物可降解的多糖中0. 7毫摩尔或更少的可聚合基团的量存在 于天然生物可降解的多糖上。17. 权利要求16所述的方法，其中所述可聚合基团以每毫克 天然生物可降解的多糖中0.3-0.7毫摩尔的可聚合基团的量存在 于天然生物可降解的多糖上。18. 权利要求l所述的方法，其中所述物品是可植入的医疗物19. 权利要求l所述的方法，其中所述涂层包含聚合的天然生 物可降解多糖的涂敷层，厚度为l微米至200微米。20. 权利要求10所述的方法，其中所述还原剂以5 mM或更大 的浓度存在于第二组合物中，或者以2.5 mM或更大的浓度存在于 第一組合物和第二组合物的混合物中。21. —种具有生物可降解的涂层的物品，其包含.众多的通过聚合基团締合的天然生物可降解的多糖； 还原的氧化剂；以及 氧化的还原剂。22. —种具有生物可降解的释放生物活性剂的涂层的物品，其包含 包含合成的聚合物的第一涂敷层；以及 包含众多的通过聚合基团締合的天然生物可降解的多糖和 生物活性剂的第二涂敷层，其中所述第一涂敷层位于所述第二涂敷 层和物品的表面之间。23. —种包含生物可降解的涂层的物品，所述涂层包含众多的 通过悬垂的偶合基团締合的天然生物可降解的非还原性多糖的基 质。24. 权利要求23所述的物品，其中所述非还原性多糖包含聚 糖醇。25. —种将生物活性剂递送至受试者的方法，该方法包括以下 步骤 给受试者提供涂敷的物品，该涂敷的物品具有生物可降解 的涂层，该涂层包含众多的通过悬垂的偶合基团締合的天然生物可 降解的非还原性多糖的基质，并且其中所述涂层进一步包含生物活 性剂；以及 通过将糖酶暴露于涂敷的物品，促进生物可降解的涂层的 降解和生物活性剂的释放。26. —种改善涂层中多肽的稳定性的方法，该方法包括制备物品上的涂层的步骤，所述涂层包含天然生物可降解的非还原性多糖 和多肽。27. —种将生物活性剂递送至受试者的方法，该方法包括以下 步骤.给受试者提供涂敷的物品，该涂敷的物品具有包含以下物质 的生物可降解的涂层 众多的通过偶合基团締合的天然生物可降解的多糖，以及 .生物活性剂；并且 通过将糖酶暴露于所述医疗植入物，促进医疗植入物的降 解和生物活性剂的释放，其中在缺乏糖酶时，基本上没有生物活性 剂的释放。28. 权利要求27所述的方法，其中在2天的期间内从所述涂 层释放的生物活性剂的量为涂层中存在的生物活性剂总量的1% ~ 17%。29. 权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ胡齐克，DG斯旺，MJ伯克斯特兰德，JA钦，
申请(专利权)人：苏尔莫迪克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]