骨修复材料制造技术

包含下列组分的骨修复材料：Ａ）具有大于２０μｍ直径的第一颗粒状的组分，选自：磷酸钙、焦磷酸钙或硫酸钙二水合物；Ｂ）选自具有小于１μｍ，优选小于１００ｎｍ粒子直径的磷灰石粉末的第二组分；和Ｃ）包含水或水溶液的第三组分，由此，Ｄ）第二和第三组分的体积分数代表至少３５％的骨修复材料的总体积。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种如权利要求1前序部分所述的骨修复材料。这种制剂用于骨缺损的修复，特别是充满水性体液，例如血，的 缺陷的修复。
技术介绍
来自W0 03/082365的一种可塑造和成型的骨替换物质已知是基 于悬浮在水凝胶中的陶瓷颗粒，所述陶瓷颗粒具有从0. lmm到5.6mm 范围内的直径。这种物质的缺点是供人使用的水凝胶非常昂贵。另一 个与水凝胶相关的缺点是通过伽马照射灭菌会损坏聚合物链，从而将 减少平均分子量和降低聚合物粘稠度。从W0 99/20237已知一种基于羟磷灰石纳米颗粒的口用组合物， 可以包括进一步的组分例如各种研磨剂材料(0到25% )。这些研磨 剂材料可以由无水磷酸二钙、磷酸二钙二水合物和碳酸钙组成。然而，粒子范围的启示。并且也没有记载使用P-磷酸三钙。此外，这个现有 技术粘固粉是仅计划用于口腔病学领域，而不是骨修复。这个已知材 料的主要缺点是其不允许周围的骨细胞固定和增殖。来自JJC Arts等的两篇文章 Theuseofabioresorbablenano-crystalline hydroxyapatite paste in acetabular bone impaction grafting。 Biomaterials， in Press, 和Cemented cup stability during lever—out testing after acetabular bone impaction grafting with bone graft substitutes mixes containing morselized cancellous bone and tricalcium phosphate-hydroxyapatite granules 发表在Proc Inst Mech Eng [H] 2005;219:257-67，已知纳米结晶糊(40%重量水)能与双相磷酸钩颗粒结合(80% P-TCP， 20% HA)。后者的作者使用非常大的颗粒直径，即，1.5 -2. Omm、 4-6mm、和4 - 8mm的颗粒与非常小的纳米结晶糊含量(至 多33%体积)结合，因为他们想使用颗粒状的糊紧压移植物。然而结 果显示33%体积的糊含量-对于特定领域的应用-太多了而不能提 供足够的初始骨臼稳定性，因此，导致作者优选了低的含量在10%左 右的纳米结晶糊。为此，作者甚至没有考虑使用更高含量的纳米结晶 糊(超过33%体积)的可能性。
技术实现思路
因此，本专利技术的主要目地是提供一种克服上述缺点并且不是基于 水凝胶的骨修复材料。为了达到上述目地，本专利技术涉及一种提供权利要求1特征的粘固粉。如本专利技术的骨修复材料与现有材料的水平相比具有如下优点-与基于水凝胶的油灰相比它们非常便宜，因为不需要使用昂贵 的供人使用的水凝胶；-与纯纳米粒子液体混合物相比它们提供了重要的优点，所述优 点为附加的、比较大的颗粒提供了骨细胞可以固定和增殖的支架；-与普通的磷酸钙粘固粉(在液体和粉末组分混合之后的短时间 内糊/油灰变硬)相比，如本专利技术的骨修复材料更为容易使用(没有时间依赖的性质)和制造(相对惰性)；和-所述骨修复材料(不存在水凝胶)可以通过伽马照射灭菌没有 任何问题。第一组分可以选自p-磷酸三钙、a-磷酸三钙、羟磷灰石、磷酸 四钧、DCPD [磷酸二4丐二水合物(CaHP04 2H20)]， DCP [磷酸二钙 (Ca线)]，0CP [磷酸八钓(Ca8H2(P04)6 5H20)]， a-CPP [a-焦磷 酸钓(Ca2P207)]， |3-CPP [P-焦磷酸钙(Ca2P207)]， y-CPP [ y-焦 磷酸钾(Ca2P207)]，和CSD [硫酸钙二水合物(CaS04 2H20)]。关于 这些不同的化合物，选择一种特定化合物的优点是可以根据临床指标 调整糊的再吸收率。例如，CSD会快速从躯体清除，而熔结羟磷灰石 粒子将保持数十年不吸收。第一颗粒状的组分的直径典型的是大于50微米和优选大于100 微米。典型的小于1000微米和优选小于200微米。在一个具体方案中第二和第三组分的分数是在骨修复材料的总 体积的77到83%的范围内。如果使用更低的比例(低于77% )，粘 固粉混合物将变得更易碎。如果使用较高的比例(接近于83% )，粘 固粉混合物将变得有弹性、可塑和适于注射。磷灰石粉末可以选自贫钙羟磷灰石、羟磷灰石或氟磷灰石。所述第一组分优选包括不同大小颗粒的混合物，优选是为几个单 分散颗粒部份的形式。两个相邻大小部分的尺寸比应当大于1.4，优 选大于1. 5。在进一步的具体方案中，第一组分的颗粒是大孔的，优选具有超 过O. 05 mm的孔隙直径。优点基于颗粒的最优机械和生物学性质。在进一步的具体方案中，第一组分的颗粒具有小于90%的孔隙 率。更高的孔隙率将使处理过程中产生不合乎需要的颗粒破碎。典型的，所述第一组分的颗粒具有小于80%的表观体积，优选小 于30%。 80%意指存在于缺损体积dv之中的材料体积mv相应 的小于80%的dv。所迷材料体积mv通过以材料的理论密度除 材料重量来计算得到。典型的表观体积可以是接近25%。在一个具体方案中，笫一组分的颗粒是球形的。在另一个具体方 案中，笫一組分的颗粒是非球形的，并且优选是凹形的。后一具体方 案的优点是与在凸面处相比细胞可以更容易的在凹面处增殖。在进一步的具体方案中，磷灰石粉末包含解附聚的粉末粒子。磷 灰石粉末典型地获自沉淀。因此，任何能获得解附聚的粒子的沉淀法 都是有益的。纳米或微米分批反应器(在納米或微米体积沉淀)的使 用是有益的。在一个进一步具体方案中，在用毫升表示的第三組分和用克表示 的所述第一和第二组分的和之间的比例包含在0. 05到1. G mL/g的范 围内，优选在O.l到0.7mL/g的范围内。在第三和第一組分之间的体 积比可以在2. 7 - 3. 8的范围内，优选在3. 0- 3.4之间。骨修复材料可以进一步包含一种增加存在于制剂中的粒子的表 面电荷的添加剂。所述添加剂可以包括羧基化化合物，优选具有柠檬 酸盐或聚(羧基化)离子，例如，聚丙烯酸。在一个进一步的具体方案中，第三组分具有高的离子强度，典型 为0.15M或更高。这将减少存在于粒子表面上的双电荷层的厚度，从而减少在粒子之间的排斥作用并因此增加产物糊的粘性。在一个进一步具体方案中，第三组分包含含量为0.1-1.0 w% 的水凝胶，优选是透明质酸钠。骨修复材料可以进一步包含一种或多种对治疗骨缺损或骨疾病 有用的药物，特别是药学或生理学活性物质。具体的实施例将包括抗 菌物质、抗炎药、对抗骨质疏松药、抗癌药、肽、蛋白质、营养因子 和促进骨生长的物质，特别是生长因子和骨形态发生蛋白质。骨修复材料进一步包含用于磷灰石溶出和生长的无机抑制剂，优 选为镁或焦磷酸盐离子的形式。优点是制剂稳定，即延长它的保存期 限。骨修复材料可以进一步包含用于磷灰石溶出和生长的有机抑制 剂，优选为柠檬酸盐离子、氨基酸、肽或蛋白质的形式。骨修复材料可以配制为搅拌均勻的油灰材料的形式。在一个进一步的具体方案中，第一和第二组分是为干混合物的形 式，在使用前再添加第三组分于其中。第三组分可以包含血、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种骨修复材料，　　　　其特征在于　　　　其包含下列组分：　　　　Ａ）具有大于２０μｍ直径的第一颗粒状的组分，选自：磷酸钙、焦磷酸钙或硫酸钙二水合物；　　　　Ｂ）选自具有小于１μｍ（优选小于１００ｎｍ）的粒子直径的磷灰石粉末的第二组分；和　　　　Ｃ）包含水或水溶液的第三组分，由此　　　　Ｄ）第二和第三组分的体积分数代表至少３５％体积的骨修复材料的总体积。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1、一种骨修复材料，其特征在于其包含下列组分A)具有大于20μm直径的第一颗粒状的组分，选自磷酸钙、焦磷酸钙或硫酸钙二水合物；B)选自具有小于1μm(优选小于100nm)的粒子直径的磷灰石粉末的第二组分；和C)包含水或水溶液的第三组分，由此D)第二和第三组分的体积分数代表至少35％体积的骨修复材料的总体积。2、 如权利要求1所述的骨修复材料，其特征在于第一组分选自P -磷酸三钙，oc-砩酸三钙，羟磷灰石，砩酸四钙，DCPD [磷酸二钓二 水合物(Ca,4'2H20)]， DCP [磷酸二钙(Ca跳)]，OCP [磷酸八钓 (Ca8H2(P04)6 5H20)]， oc-CPP [oc-焦磷酸钩(Ca2P207) ] ， P-CPP [P-焦礴酸钙(Ca2P207)]， y-CPP [Y-焦磷酸钙(Ca2P20 )]，和CSD [硫酸钓 二水合物(CaS04 2H20)〗。3、 如权利要求1或2所述的骨修复材料，其特征在于所述第一颗 粒状的组分的直径是大于50微米，优选大于100微米。4、 如权利要求1至3其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所 述第一颗粒状的组分的直径是小于1000微米，优选小于200微米。5、 如权利要求1至4其中之一所述的骨修复材料，其特征在于笫 二和第三组分的分数是在骨修复材料的总体积的77到83体积％的范围 内。6、 如权利要求1至5其中之一所述的骨修复材料，其特征在于磷 灰石粉末选自贫钙羟磷灰石、羟磷灰石或氟磷灰石。7、 如权利要求1至6其中之一所述的骨修复材料，其特征在于第 一组分包含不同大小颗粒的混合物，优选是为几个单分散颗粒部份的形 式。8、 如权利要求7所述的骨修复材料，其特征在于两种相邻大小部 分的尺寸比大于1.4，优选大于1.5。9、 如权利要求1至8其中一个所述的骨修复材料，其特征在于第 一组分的颗粒是大孔的，优选具有超过0. 05mm的孔隙直径。10、 如权利要求1至9其中之一所述的骨修复材料，其特征在于 第一组分的颗粒具有小于90%的孔隙率。11、 如权利要求1至10其中之一所迷的骨修复材料，其特征在于 所述第一组分的所述颗粒具有小于80%,优选小于30%的表观体积。12、 如权利要求1至11其中之一所述的骨修复材料，其特征在于 第 一组分的颗粒是球形的。13、 如权利要求l至ll其中之一所述的骨修复材料，其特征在于 第一组分的颗粒是非球形的，并优选是凹形的。14、 如权利要求1至13其中之一所述的骨修复材料，其特征在于 磷灰石粉末包含解附聚的粉末粒子。15、 如权利要求1至14其中之一所述的骨修复材料，其特征在于在用毫升表示的第三组分和用克表示的所述第一和第二组分的和之间 的比例包含在0. 05到1. 0 mL/g的范围内，优选在0. 1到0. 7 mL/g的范围内。16、 如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M波尼尔，A蒙塔利，Y布鲁德尔，
申请(专利权)人：罗伯特马泰斯斯蒂夫腾，辛迪思有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]