新型纤维蛋白封闭剂及应用制造技术

本发明专利技术公开了医用纤维蛋白封闭剂的新剂型及应用，旨在提供方便实用，成本低的纤维蛋白封闭剂，用于止血、粘合、封闭创面、促进创面愈合。它包括一种纤维蛋白封闭剂，由一个溶解液和一个固体成分混合物两个组分组成。还包括一种纤维蛋白封闭剂口服剂型。还包括一种干式纤维蛋白封闭剂，直接用可吸收水溶性好的薄膜包裹各组分混合物制成。还包括一种干式纤维蛋白封闭剂，由各组分溶解混合后，立即速冻并冻干制成。还包括一种冻干瓶或盒，可以在冻干后通过冻干机的压盖装置来压盖密封，并且冻干后的纤维蛋白封闭剂等产品可以很容易取出。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医用纤维蛋白封闭剂，更具体地说涉及医用纤维蛋白封闭剂的新剂型及应用。
技术介绍
纤维蛋白封闭剂是一种生物粘合剂，其作用机理是模拟自然凝血机制的最后阶段，是由凝血酶、氯化钙、XIII因子和纤维蛋白原等组成。人体止血的机理是在创伤部位形成血凝块，血液凝结的过程是一个复杂的反应过程，其最终阶段是由凝血酶、氯化钙和活性XIII因子参与将纤维蛋白原转化为交联的纤维蛋白聚合物，即血凝块。纤维蛋白原是在血液凝固过程中起主要作用的结构蛋白，通过凝血酶使纤维蛋白原水解转化成纤维蛋白单体，这种纤维单体凝聚成小纤维，然后再逐渐形成三维的网状纤维。XIII因子在有Ca2+的情况下，被凝血酶水解分裂转为活性形式。然后被激活的活性XIII因子通过氨基转移作用把聚集的纤维单体间的非共价键转化为共价键。这就减少了纤维凝胶对血纤维蛋白溶酶的蛋白水解消化的敏感性，同时，增加凝胶的总体强度和力度。使其牢牢地黏附在湿的创口表面上，形成一种半硬的、止血的、不流动的粘性物质，起到止血和粘合创口的作用，其中的特殊成分如纤维结合蛋白等还能促进创口愈合。现有技术的纤维蛋白封闭剂有两种，一种典型的纤维蛋白封闭剂是由奥地利IMMUNO公司生产的商品名为TISSEEL的纤维蛋白封闭剂，如美国专利4,362,567。于1980年2月4日审请。早在八十年代就已经在欧洲广泛应用于临床各科，具有局部止血、粘合、封闭创面、促进创面愈合的功能。其产品组成有四个组分1)冻干纤维蛋白原，每毫升含75-115毫克，并含有XIII因子、纤维结合蛋白等；2)纤维蛋白原溶解液，每毫升含抑肽酶3000KIU；3)冻干凝血酶，每毫升500IU；4)凝血酶溶解液，含氯化钙每毫升40毫摩尔。四个组分分别用西林瓶密封包装，并配有一种双联注射器。使用前，分别用两个注射器抽取两种溶解液，溶解相应冻干组分，再分别将两种溶解后溶液用两只注射器抽出，并将两只注射器通过一个三通组装成双联注射器；使用时，将两种溶液同时等量混合喷涂到创面上，起到止血封闭创面的作用。纤维蛋白封闭剂在外科领域得到越来越广泛的使用，在欧洲的临床应用病症是止血、组织粘合、促进缝合创口的愈合、封闭体内空腔和蛛网膜下腔，在临床上大约有50％是用于心血管及胸外科手术。另一种市售的纤维蛋白封闭剂是由奥地利NYCOMED医药公司生产的商品名为“特可考”的纤维蛋白封闭剂，如欧洲专利EP0059265。这是一种干式纤维蛋白封闭剂，不需要溶解液，纤维蛋白封闭剂的各组分粘附在胶原海绵上，使用时将干式纤维蛋白封闭剂胶原海绵粘附着各组分的一面直接贴在创面即可。其组成为每1平方厘米含1)胶原1.3-2.0毫克；2)纤维蛋白原4.3-6.7毫克；3)凝血酶1.5-2.5IU；4)抑肽酶0.055-0.087EU。其生产过程是首先从肌腱中提取胶原并冻干成胶原海绵，然后将冻干纤维蛋白原、抑肽酶、冻干凝血酶各组分加入少量有机溶剂如乙醇等，混合匀浆，并均匀涂布到胶原海绵表面，蒸发有机溶剂后，各组分混合物即粘附在胶原海绵上。这种纤维蛋白封闭剂产品优点是使用方便快速。并且由于可以压迫贴在创面上的干式纤维蛋白封闭剂，可以止住较大的出血；不足之处是其生产工艺复杂，周期长，成本过高，一片长宽约3厘米的“特可考”售价在一千元以上。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供方便实用，成本低的纤维蛋白封闭剂。现有技术的一种典型的纤维蛋白封闭剂由奥地利IMMUNO公司生产的TISSEEL，其使用装置复杂，包装配件多，使用操作步骤多，使用前准备时间长，贮存及使用不方便，也容易引起细菌污染。并且由于纤维蛋白原溶解度是有限的，一般最大约每毫升100-130毫克，而一般纤维蛋白封闭剂的强度与纤维蛋白原浓度成正比，即纤维蛋白原浓度越大纤维蛋白封闭剂的强度越大。假如纤维蛋白原溶液浓度是每毫升100毫克，现有技术的纤维蛋白封闭剂使用双联注射器将两种溶液同时混合喷涂到创面上后，由于两种溶解液是等量的，所以纤维蛋白封闭剂中纤维蛋白原最终浓度仅为每毫升50毫克，即是被凝血酶溶解液稀释了一倍。本专利技术发现可以用两个组成部分来代替现有技术的四个组成部分，只需要1)一个溶解液；2)一个固体成分混合物，两个组分组成。这一个溶解液可以是蒸馏水、缓冲液等或含抑肽酶、氯化钙等；一个固体成分混合物可以包含冻干纤维蛋白原、抑肽酶、冻干凝血酶、氯化钙等。所述的凝血酶可以是促使纤维蛋白原聚合的凝血酶类似物，如凝血酶原；所述的纤维蛋白原可以是纤维蛋白原的衍生物或类似物，可来源于人血、动物血或基因工程产物，所述的抑肽酶可以是抑制纤维蛋白溶解的类似物，如止血环酸。本专利技术使用方法是将一个溶解液注入一个固体成分混合物，充分溶解后，喷涂到创面上。现有技术的纤维蛋白封闭剂含凝血酶为每毫升500IU，混合后几秒内即迅速凝固，本专利技术的关键是要减慢纤维蛋白封闭剂凝固的速度，以便有一个充分的溶解和操作时间，最好控制在1-3分钟左右，以便将纤维蛋白封闭剂溶解，并喷涂到创面上之前，纤维蛋白封闭剂仍未完全凝固。可以通过控制凝血酶和氯化钙浓度等来减慢纤维蛋白封闭剂凝固的速度，凝血酶浓度可以为每毫升0-300IU，氯化钙浓度可以为每毫升0-300毫摩尔，冻干纤维蛋白原每毫升含5-130毫克，抑肽酶每毫升含0-15000KIU；凝血酶浓度最适为每毫升0-50IU，氯化钙浓度最适为每毫升0-50毫摩尔，冻干纤维蛋白原浓度最适为每毫升含50-100毫克，含抑肽酶浓度最适为每毫升0-5000KIU。这样纤维蛋白封闭剂凝固的速度在1-3分钟左右，将一个溶解液注入一个固体成分混合物充分溶解并喷涂到创面上的溶解和操作时间可以在约一分钟之内完成，溶解液喷涂到创面上后继续反应并凝固，以达到止血粘合封闭创面的目的。本专利技术的有益效果是包装配件少，使用装置简单，操作步骤少，使用前准备时间短，贮存及使用方便，不易引起细菌污染。并且纤维蛋白原浓度不会被两种溶解液稀释，所以纤维蛋白封闭剂中纤维蛋白原最终浓度大大提高，纤维蛋白封闭剂的强度也相应提高了。并且由于包装配件减少，使用装置简化，凝血酶用量减少，产品生产成本可大幅降低20％左右。这种纤维蛋白封闭剂可用来粘合封闭肝脾等内脏创面，剖腹产创面等，使用非常方便，并且强度高，成本低。由于纤维蛋白封闭剂在体内吸收降解的时间为3-6周，在用来粘堵宫颈口时可以阻止精子进入子宫，可配合杀精子药或避孕药，作为长效避孕。现有技术的纤维蛋白封闭剂TISSEEL在治疗消化道出血和溃疡时，需要通过内镜导管插入消化道将纤维蛋白封闭剂喷涂到消化道出血和溃疡创面上，据《美国医学论坛报》1997年一项新报告称，一种纤维蛋白胶能帮助控制消化性溃疡的复发性和持续性出血。比利时研究人员将纤维蛋白胶与欧州广泛应用的、注射于出血血管周围的聚桂醇400的治疗进行比较，聚桂醇400是一种刺激剂，能引起组织损伤和肿胀，导致血管收缩，促进血块形成。在这项由Leuven市Gasthuisberg大学医院Rutgeerts医师领导的研究中，医师通过内镜为病人进行两种治疗。研究人员在Lancet上撰文指出，接受聚桂醇400的254例患者中有58例(22.8％)再次出血；在接受一次纤维蛋白胶注射的226例中有51例19％再次出血；在数日内反复接受几次纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纤维蛋白封闭剂，以纤维蛋白原为主要成分，其特征在于，纤维蛋白封闭剂由一个溶解液和一个固体成分混合物两个组分组成。

【技术特征摘要】
1.一种纤维蛋白封闭剂，以纤维蛋白原为主要成分，其特征在于，纤维蛋白封闭剂由一个溶解液和一个固体成分混合物两个组分组成。2.一种纤维蛋白封闭剂，其特征在于，纤维蛋白封闭剂为口服剂型。3.根据权利要求2所述的纤维蛋白封闭剂，其特征在于，所述的纤维蛋白封闭剂口服剂型为泡腾片、咀嚼片、胶囊、冲剂、滴丸、口服液或其他口服剂型。4.根据权利要求2所述的纤维蛋白封闭剂，其特征在于，所述的纤维蛋白封闭剂口服剂型还含有一种或多种常规的抗酸剂、胃酸分泌抑制剂、缓冲剂、抗生素、生长因子、辅料、蛋白酶抑制剂、纤溶酶抑制剂，如碳酸氢钠、雷尼替丁、奥美拉唑、蔗糖、甲壳素、羧甲基纤维素钠。5.一种纤维蛋...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗晓浔，
申请(专利权)人：罗晓浔，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]