多孔骨修复材料及其制造方法技术

本发明专利技术提供一种多孔骨修复材料，其特征在于，由壳多糖或其衍生物形成的纤维集合体构成，且所述集合体的纤维间承载有磷酸钙颗粒。本发明专利技术还提供一种多孔骨修复材料的制造方法，其特征在于，具有：壳多糖或其衍生物形成纤维的工序、在真空中交联该纤维的工序、把该交联纤维与磷酸钙颗粒以及该交联纤维的保水量以下的水相混合而形成大致均匀的混合物的工序、冻结干燥该混合物而成为多孔性材料的工序。根据本发明专利技术，通过防止磷酸钙颗粒分布的偏差而使骨均匀进入其内部，通过使骨修复材料内部的气孔处于基本连通状态而使骨大量进入其内部，增大磷酸钙颗粒在骨修复材料内部的气孔内的露出面积，从而促进骨进入其内部。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医疗领域中用于修复骨缺损部的。
技术介绍
作为针对肿瘤或坏死等骨病变的骨组织切除手术、或针对外伤引起的骨组织缺损部位的治疗方法，近年来使用再生医疗的手法。迄今为止，针对骨的缺损部位，填充金属等非生物体吸收性材料，只是单纯修复缺损部的形态，没有考虑骨组织本身的再生。再生医疗的手法根据组织学的概念、结合构成生物体组织的细胞和固定材料以及诱导细胞分化的因子(信号物质等)而使失去的生物体组织(此处是指骨组织)再生的医疗手法。作为脚手架材料，要求具有对生物体的危害性低且在一定时间内可被代谢吸收的特性，在有机材料中，正在尝试使用胶原、明胶、壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸等。另外，特别是在骨组织或牙齿再生中，正在应用无机材料如磷酸三钙等磷酸钙类材料。羧甲基壳多糖(下面称为CM壳多糖)与壳聚糖一样，是构成螃蟹等甲壳类的外骨骼的甲壳质的衍生物，通过适当的交联处理而具有脚手架材料的特性。例如，对混入了磷酸钙类化合物粉末的壳多糖(含有壳多糖、壳聚糖以及它们的衍生物)溶液实施真空热干燥等，交联状态的壳多糖形成承载有磷酸钙类化合物粒子的复合体，进而通过未交联的壳多糖使该复合体表面形成被膜，该生物体移植材料和生理盐水等液体进行捏炼而具有适当的粘合性(参照专利文献1)。根据专利文献1，通过该手法，由未交联的壳多糖构成的被膜具有水溶性，所以和生理盐水等液体进行捏炼而具有适当的粘度，进而因为壳多糖进行交联形成的承载磷酸钙类化+物粒子的复合体不溶于水，所以在复合体内牢固地承载上述粒子并填充在骨的缺损部，且没有出现移动、脱落，骨骼在骨缺损部早期出现再生增殖，从而能够提供具有很大治疗效果的生物体移植材料。另外，也公开了由热交联后的壳多糖或其衍生物构成的吸收性生物体材料、以及以实施真空热交联处理为主要特征的吸收性生物体材料的制造方法(参照专利文献2)。根据专利文献2，相对容易地提供作为生物体内的安全的吸收性材料的生物体材料，同时能够通过使用该材料而提供促进骨生成的环境。另外，为了改善在吸收性生物体材料中修正(trimming)时的强度以及生物体内环境下的强度，充分减缓在生物体内的吸收速度，也有由通过环氧化合物交联的衍生物构成的、且含钙的吸收性生物体材料(参照专利文献3)。另外，作为促进生物体骨形成的材料，示出由包括下述工序的方法形成的骨形成材料，即，通过有机酸溶解壳多糖·壳聚糖以成为壳多糖·壳聚糖溶胶的工序、在该壳多糖·壳聚糖溶胶中混合骨形成用蛋白质制作含有该骨形成用蛋白质的壳多糖·壳聚糖溶胶的工序、把混合了上述骨形成用蛋白质的上述壳多糖·壳聚糖溶胶与羟基磷灰石、α-TCP、β-TCP、CaCO3、CaO、ZnO、CaSiO3、MgO等的粉末进行捏炼而得到捏炼物的工序(参照专利文献4)。专利文献1特开平6-105901号公报，专利文献2特开平7-116241号公报，专利文献32002-11090号公报，专利文献4特开平11-347112号公报。如前所述，再生医疗的手法是根据组织学的概念，组合构成生物体组织的细胞和成为脚手架的材料以及诱导细胞分化的因子(信号物质等)而使失去的生物体组织(此处是指骨组织)再生的医疗手法。当在生物体内只埋置材料时，生物体内预先存在的细胞以及因子进入到材料内部，由此在该处(in situ)期望出现组织的再生。从这种观点出发，如果研究现有技术需要考虑下述问题。首先，专利文献1所述的生物体移植材料，是用生物体吸收性较慢的壳多糖或其衍生物覆盖磷酸钙类化合物颗粒，从而减慢成骨细胞与磷酸钙类颗粒的接触。另外，对于专利文献2，3所述的材料，由于通过溶液的冻结干燥形成多孔体，因此得到的成形体的微细结构，成为用溶质凝聚形成的(此时是指壳多糖衍生物)的隔膜遮蔽冰的晶体升华而残留的空洞的形状(所谓蜂窝状结构)。当为这种结构时，因为各气孔没有形成完全的连续气孔，所以减慢再生骨组织的成骨细胞等细胞群进入到材料内部。当为专利文献3所述的材料时，由于进一步地用环氧化合物交联壳多糖衍生物，所以也担心有交联剂残留。此外，专利文献4中所述的骨形成促进材料，采用在生物体内或生物体外固化捏炼物的方法。在该手法中，固化物只含有数微米以下的气孔，实质上阻断了再生骨组织的细胞。为此，骨组织只在材料被生物体吸收之后才出现再生。综上所述，现有手法的缺点都在于，减慢磷酸钙类粒子与对成骨细胞等骨进行再构建的细胞群之间的接触。另外，从壳多糖和磷酸钙颗粒的复合体形成方法的观点来看，存在下述的课题。上述的现有技术都使用在壳多糖溶液中混合磷酸钙颗粒的手法。通常情况下，壳多糖溶液的密度稍超过1，磷酸钙颗粒的密度约为3。为此，密度差在成形过程中引起颗粒的沉淀，制作的复合体成为磷酸钙下部的配合比较高的不均匀物质。为了避免这种问题，必须采用在溶液冰点以下的温度下进行颗粒的搅拌混合以及成形等繁琐的手法。
技术实现思路
鉴于现有技术的这种问题，本专利技术的目的在于，通过防止磷酸钙颗粒分布的偏差而使骨均匀进入其内部，通过使骨修复材料内部的气孔处于基本连通状态而使骨大量进入其内部，增大磷酸钙颗粒在骨修复材料内部的气孔内的露出面积，从而促进骨进入其内部。为了解决上述课题，本专利技术者进行了潜心研究，其结果发现，当使用由壳多糖或其衍生物构成的纤维形成集合体时，能够构成基本上完全连续的气泡，其实质上能在集合体纤维之间均匀地承载磷酸钙颗粒，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种多孔骨修复材料，在含有由壳多糖或其衍生物构成的脚手架材料和由磷酸钙构成的细胞分化诱导材料的骨修复材料中，上述壳多糖或其衍生物形成纤维状并成为多孔集合体，同时磷酸钙成为颗粒状并在上述集合体的纤维间被承载。另外，本专利技术在制造由壳多糖或其衍生物的纤维集合体和其纤维间所承载的磷酸钙颗粒构成的多孔骨修复材料时，提供一种多孔骨修复材料的制造方法，包括壳多糖或其衍生物形成纤维的工序、在减压条件下交联该纤维的工序、把该交联纤维与磷酸钙颗粒以及该交联纤维的保水量以下的水相混合而形成大致均匀的混合物的工序、冻结干燥该混合物而成为多孔性材料的工序。在本专利技术的多孔骨修复材料中，壳多糖或其衍生物在再生医疗手法中是作为脚手架的材料，磷酸钙颗粒是诱导细胞分化的材料。在本专利技术中，使壳多糖或其衍生物成为纤维的集合体有下述理由。即，通过形成在纤维集合体的纤维之间承载磷酸钙颗粒的结构，能够防止在制造骨修复材料时出现颗粒沉淀且颗粒分布出现偏差。另外，纤维集合体具有基本上完全连续的气孔，所以骨细胞能够大量进入到其内部。而且，能够成为磷酸钙颗粒在连续气孔内露出的状态，所以能够很好地诱导细胞分化。作为壳多糖或其衍生物，在制造工序上优选可以溶解于中性水的羧甲基壳多糖(钠盐)或水溶性壳聚糖。另外，也可以使用羟乙基壳多糖(乙二醇壳多糖)或乙二醇壳聚糖等水溶性壳多糖衍生物。这里，衍生物是指对天然存在的壳多糖进行了化学修饰后的物质。作为磷酸钙，也可能是磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙等各种材料。作为磷酸钙颗粒的尺寸，只要为2000微米以下就能够使用，根据应用部位的骨种类(皮质骨、海绵骨)或基于部位不同而产生的骨反应性的变化，可以选择最佳尺寸。在本专利技术的制造方法中，作为形成壳多糖或其衍生物的纤维的方法，当为水溶性壳多糖衍生物时，把该材料的水溶液与乙醇或丙酮等水溶性有机溶剂相混合，通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多孔骨修复材料，含有由壳多糖或其衍生物构成的脚手架材料和由磷酸钙构成的细胞分化诱导材料，其特征在于，所述壳多糖或其衍生物形成为纤维状并构成为多孔集合体，同时磷酸钙形成为颗粒状并被承载在所述集合体的纤维间。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：增田真吾，吉原雄祐，
申请(专利权)人：京瓷株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]