关节软骨再生材料及其制造方法、关节软骨的再生方法及培养方法以及移植用人造关节软骨技术

提供关节软骨再生用材料及其制造方法，关节软骨再生用材料可以在接近自然的环境下，与邻接的周围已存在的关节软骨在良好的状态下一体化，在连续的状态下，可以早期再生具有原始厚度的关节软骨。还有，提供了在生物体内或者生物体外关节软骨的再生方法及培养方法，进而，提供由这些方法得到的移植用人造关节软骨。使用包含各气孔通过开口部位三维连通、气孔率在５０％以上９０％以下、平均气孔径在１００μｍ以上６００μｍ以下的羟基磷灰石多孔体的关节软骨再生用材料，再生.培养关节软骨。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及关节软骨再生材料及其制造方法、关节软骨的再生方法及培养方法以及移植用人造关节软骨，更具体而言，涉及可以再生关节部位特有软骨的材料及其制造方法、以及在生物体内或者生物体外再生关节软骨的方法、培养关节软骨的方法以及采用陶瓷多孔体为基材的移植用人造关节软骨。
技术介绍
关节为骨与骨之间的可动结合的连接部位，此连接部位的相互骨端表面(关节面)上覆盖有一层关节软骨。然后，相互的骨端骨膜将连接部包裹成一体形成关节囊。被关节囊覆盖的骨与骨之间形成被称为关节腔的空间，其间充满关节液。前述形成关节面的软骨，通常，人体膝关节的厚度约为2mm，由于外伤或疾病等造成面积为1-4mm2的损伤的话，通过自然治愈有再生的可能性，但是，如果损伤在20mm2，自身再生就很困难，并且，伴随着非常大的痛苦。进而，由于肿瘤、坏死等种种原因，在关节软骨完全失去的情况下，为了恢复关节机能，必须实施在该位置埋入人工关节等治疗。可是，人造关节毕竟是类似关节机能而人造构成的，由于生物体的排异性，维持生物体的亲和性非常困难。另外，由于人造关节在生物体内严格的环境下，要求有复杂的动作，因此，要维持20年以上是非常困难的，由于其用作原材料的树脂或者金属等老化或者产生磨耗粉末等，也会产生机能低下或者痛苦的情况，可以说在耐久性方面不充分。从而，作为人造关节治疗的替代品，迫切需要关节软骨自身的再生技术。另外，对于软骨自身不易形成的软骨形成不全的治疗，也迫切希望不使用人造材料，以生物体组织直接再生关节软骨的技术。关于再生软骨的技术，虽然提出了几个方案，但是任一方案都是在一般的骨形成的骨化过程的前阶段，一些软骨只是在骨缝隙间分散分布。例如，在特开平7-88174号公报中，公开了由于使用了atherocollagen的移植体，形成了包括骨膜性连续的骨/软骨的伪骨状骨性隆起。可是，对于上述移植体中形成的伪骨状骨性隆起，可以说其软骨量不十分充足，作为关节未具备可持续实用性、厚度及数量。如上所述，关节软骨再生困难，以前，作为关节软骨，连续的膜状或层状软骨的再生实例几乎没有，为了实现实用化，进行了可以足够数量连续地获得这样的软骨的技术开发。另外，在最近的研究中，有对关节表面进行打孔、将含有骨形成蛋白(BMPbone morphogentic protein)的胶原蛋白放置在所希望的部位，可再生关节软骨的论文发表。可是，再生的关节软骨无法与邻近已存在的关节软骨融合连接，可以说不是完全的再生。另外，胶原蛋白由于BSE(bovine spongiform encephalopathy)、所谓疯牛病等问题，在适用于生物体上存在着敬而远之的倾向。从而，希望仅仅使用被认可适用于生物体的材料，在再生部分与已存在部分没有界限、融合连接的状态下，再生完全的关节软骨。在特许第2951342号公报中，公开了使用具有多孔质地部分和致密质地部分两相构造的磷酸钙类的陶瓷，将该陶瓷的致密质地部分作为埋入部分的人造骨辅助材料，可再生玻璃状软骨。可是，利用上述人造骨辅助材料，对于完全再生，即使是数mm也需要24周的时间，很难说其为早期再生。本专利技术旨在解决上述技术课题，目的是提供关节软骨的再生用材料及其制造方法，所述关节软骨的再生用材料在接近自然的条件下，可以在与邻接的周围已存在的关节软骨良好的状态下被一体化，在连续的状态下，可早期再生具有原厚度的关节软骨。另外，本专利技术的其他目的是提供生物体内或者生物体外的关节软骨的再生方法及培养方法，进而，提供使用这些方法得到的移植用人造关节软骨。
技术实现思路
本专利技术的关节软骨再生用材料，其特征在于，具有羟基磷灰石多孔体，所述多孔体各气孔通过开口部位以三维结构连通，气孔率在50％以上90％以下，平均气孔径在100μm以上600μm以下。在此，本专利技术涉及的再生，也用于包含有新形成的意思。利用具有上述气孔率及气孔形状的羟基磷灰石多孔体，形成关节软骨所必需的间叶细胞、间叶干细胞、骨髓细胞等易于从骨内部进入、固定，因此可早期再生关节软骨。前述多孔体的气孔是通过搅拌起泡形成的，优选接近于球状的相邻气孔相互之间在接触部位开口，形成连通成连球状的开气孔。另外，前述多孔体的各气孔间开口部位的平均直径优选20μm以上。还有，本专利技术的关节软骨再生用材料，其特征在于，在陶瓷多孔体的气孔内表面上，担载有含有骨形成诱导因子的生物体吸收性材料，所述陶瓷多孔体各气孔通过开口部形成三维连通的连球状开气孔，通过水银孔隙率计测量的细孔直径分布，孔径在5μm以上的气孔体积占全气孔体积的85％以上。前述骨形成诱导因子优选选自骨形成蛋白(BMPbonemorphogentic protein)、转化生长因子(TGF-βtransforming growthfactor-β)、骨诱导因子(OIFosteoinductive factor)、胰岛素样生长因子(IGFinsulin-like growth factor)、血小板源性生长因子(PDGFplatelet-derived growth factor)及成纤维细胞生长因子(FGFfibroblast growth factor)之一。为了使上述关节软骨再生材料适应于人体，前述骨形成诱导因子特别优选重组人类骨形成蛋白(rhBMP)。前述骨形成诱导因子优选在生物体吸收性材料中均匀混合。另外，前述陶瓷多孔体的气孔，优选通过搅拌起泡形成，气孔率在50％以上90％以下，平均气孔径在100μm以上600μm以下，前述连球状开气孔的各气孔间开口部位的平均直径在20μm以上。进而，前述陶瓷多孔体，优选选自氧化铝、氧化锆、二氧化硅、多铝红柱石、透辉石、硅灰石、硅酸三钙石、斜硅钙石、镁黄长石、钙镁橄榄石、生物体用玻璃及磷酸钙类陶瓷当中的至少一种。在这些当中，优选磷酸钙类陶瓷，作为此种磷酸钙类陶瓷，可例举羟基磷灰石、磷酸三钙、氟化磷灰石等。本专利技术特别优选羟基磷灰石。另外，前述生物体吸收性材料优选具有骨形成诱导因子的渐释放性，具有如此特性的、可以适用的材料有有机化合物，例如，乳酸及/或者乙醇酸的聚合物、乳酸及/或者乙醇酸的聚合物与聚乙二醇的嵌段共聚物、乳酸及/或者乙醇酸与对二氧杂环己酮(p-ジオキサノン)和聚乙二醇的共聚物、atherocollagen等。其中，特别优选聚乳酸的数均分子量在400以上1,000,000以下的、聚乳酸与聚乙二醇的摩尔比为25∶75-75∶25的与聚乙二醇的嵌段共聚物(PLA-PEG)。另外，乳酸及/或者乙醇酸与对二氧杂环己酮和聚乙二醇的共聚物(PLA-DX-PEG)也同样适用。另外，本专利技术的关节软骨再生用材料的制造方法，其特征在于，具有下列步骤将生物体吸收性材料添加到溶剂或分散剂中，然后与骨形成诱导因子混合，制成混合溶液的步骤；将通过搅拌起泡形成气孔、各气孔通过开口部形成三维连通的连球状开气孔的陶瓷多孔体浸润上述混合液体的步骤；除去前述陶瓷多孔体中的溶剂或分散剂，使生物体吸收性材料及骨形成诱导因子担载在陶瓷多孔体的气孔内表面上得到关节软骨再生用材料的步骤。前述混合液体的制成步骤中，在生物体吸收性材料为有机化合物的情况下，溶剂或分散剂优选丙酮。本专利技术的关节软骨的再生方法，其特征在于，将多孔体埋入比关节面的关节软骨层下面深的位置。利用上本文档来自技高网...

【技术保护点】
关节软骨再生用材料，其特征在于包含羟基磷灰石多孔体，所述多孔体各气孔通过开口部三维地连通，气孔率在５０％以上９０％以下，平均气孔径在１００μｍ以上６００μｍ以下。

【技术特征摘要】
JP 2002-5-13 137202/2002;JP 2002-8-12 234337/20021.关节软骨再生用材料，其特征在于包含羟基磷灰石多孔体，所述多孔体各气孔通过开口部三维地连通，气孔率在50％以上90％以下，平均气孔径在100μm以上600μm以下。2.根据权利要求1的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述多孔体的气孔是通过搅拌起泡形成的，接近于球状的相邻气孔相互间在接触部开口，形成连通成连球状的开气孔。3.根据权利要求1所述关节软骨再生用材料，其特征在于，前述多孔体的各气孔间开口部的平均直径在20μm以上。4.关节软骨再生用材料，其特征在于，在陶瓷多孔体的气孔内表面上，担载有含有骨形成诱导因子的生物体吸收性材料，所述陶瓷多孔体各气孔通过开口部形成三维连通的连球状开气孔，通过水银孔隙率计测量的细孔直径分布为，孔径在5μm以上的气孔体积占全气孔体积的85％以上。5.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述骨形成诱导因子选自骨形成蛋白(BMP)、转化生长因子(TGF-β)、骨诱导因子(OIF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)及成纤维细胞生长因子(FGF)中的任一种。6.根据权利要求5的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述骨形成诱导因子为重组人类骨形成蛋白(rhBMP)。7.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述骨形成诱导因子在生物体吸收性材料中均匀混合。8.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述陶瓷多孔体的气孔是通过搅拌起泡形成的、气孔率在50％以上90％以下，平均气孔径在100μm以上600μm以下、前述连球状开气孔的各气孔间开口部的平均直径在20μm以上。9.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述陶瓷多孔体包含选自氧化铝、氧化锆、二氧化硅、多铝红柱石、透辉石、硅灰石、硅酸三钙石、斜硅钙石、镁黄长石、钙镁橄榄石、生物体用玻璃及磷酸钙类陶瓷中的至少一种。10.根据权利要求9的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述磷酸钙类陶瓷包含选自羟基磷灰石、磷酸三钙、氟化磷灰石中的至少一种。11.根据权利要求10的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述磷酸钙类陶瓷包含羟基磷灰石。12.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述生物体吸收性材料具有骨形成诱导因子的渐释放性。13.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述生物体吸收性材料包含有机化合物。14.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述生物体吸收性材料包含选自乳酸及/或乙醇酸的聚合物、乳酸及/或者乙醇酸的聚合物与聚乙二醇的嵌段共聚物、乳酸及/或者乙醇酸与对二氧杂环己酮和聚乙二醇的共聚物、atherocollagen中的至少一种。15.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述生物体吸收性材料是聚乳酸与聚乙二醇的嵌段共聚物。16.根据权利要求15的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述聚乳酸与聚乙二醇的嵌段共聚物中，聚乳酸的数均分子量在400以上1,000,000以下，聚乳酸与聚乙二醇的摩尔比为25∶75-75∶25。17.根据权利要求4的关节软骨再生用材料，其特征在于，前述生物体吸收性材料是乳酸及/或者乙醇酸与对二氧杂环己酮与聚乙二醇的共聚物。18.关节软骨再生用材料的制造方法，其特征在于，具有下列步骤将生物体吸收性材料添加到溶剂或分散剂中，然后与骨形成诱导因子混合，制成混合液的步骤；将通过搅拌起泡形成气孔、各气孔通过开口部形成三维连通的连球状开气孔的陶瓷多孔体浸润上述混合液的步骤；除去前述陶瓷多孔体中的溶剂或分散剂，使生物体吸收性材料及骨形成诱导因子担载在陶瓷多孔体的气孔内表面上，得到关节软骨再生材料的步骤。19.根据权利要求18的关节软骨再生用材料的制造方法，其特征在于，前述混合液的制成步骤中，生物体吸收性材料为有机化合物，作为溶剂或分散剂使用丙酮。20.关节软骨的再生方法，其特征在于，将多孔体埋入比关节面的关节软骨层的下面深的位置。21.根据权利要求20的关节软骨的再生方法，其特征在于，埋入多孔体，使前述多孔体的至少一部分与骨内的间叶细胞、间叶干细胞或者骨髓细胞相接触。22.根据权利要求20的关节软骨的再生方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉川秀树，名井阳，玉井宣行，
申请(专利权)人：东芝陶瓷株式会社，株式会社MMT，吉川秀树，
类型：发明
国别省市：JP[日本]