外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料制造技术

外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料。它包含含α－磷酸三钙粉末颗粒的第一组分、含二水合硫酸钙的第二组分和含水的第三组分。此外，水硬性胶凝材料不含有大于所述二水合硫酸钙（ＣＳＤ）总量１０％的半水合硫酸钙（ＣＳＨ）。这种胶凝材料具有不含高碱性组分例如ＴＴＣＰ的优点，由有限数量的组分组成，可快速固化并易于混合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种根据权利要求1前序部分的外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料。磷酸钙胶凝材料(CPC)是一种或多种能与水反应生成新型磷酸钙化合物(通常为磷灰石)的磷酸钙粉末的混合物。通过这些化学反应，含水的膏状物被硬化。在体内的研究表明，CPC通常是生物相容的、骨传导的和以某种方式生物可再吸收的。所以，CPC已成为大量医疗团体的研究项目。有几种产品已进入市场。但是，所有这些产品都存在一些缺点。从US-A 4880610已知一种α-磷酸三钙(α-TCP；Ca3(PO4)2)、一水合磷酸单钙(MCPM；Ca(H2PO4)2·H2O)和碳酸钙(CC；CaCO3)的水溶液混合物。由于MCPM的存在，膏状物最初是酸性的。所以，在固化反应的最初数秒内生成二水合磷酸二钙(DCPD；CaHPO4·2H2O)晶体，从而使膏状物变硬。这些晶体必需破碎，以便使膏状物保持稠度以及以便用胶凝材料膏状物填充骨的缺陷。膏状物的硬化在第二步中通过生成碳酸化的磷灰石来完成。由于膏状物以两步变硬，所以胶凝材料不能用杵和刮刀来混合需要使用提供巨大机械力的混合机械(用于破碎DCPD晶体)。对于外科医生来说，这显然是一个缺点。从US-A 5338356已知一种α-TCP、磷酸四钙(TTCP；Ca4(PO4)2O)、磷酸二钙(DCP；CaHPO4)和羟基磷灰石(HA；Ca5(PO4)3OH)的水溶液混合物。这种膏状物通过单一的固化反应来固化，生成磷灰石。因此，混合步骤很简单。但是，高碱性磷酸钙(TTCP)的存在使这种胶凝材料的生物再吸收性下降[4]，这是不希望的。此外，胶凝材料配方有四种不同的粉末组分，相当复杂。从US-A 4518430已知一种TTCP和DCP的水溶液混合物。就US-A5338356的胶凝材料来说，碱性磷酸钙(TTCP)的使用使胶凝材料的生物再吸收性下降。而且，固化反应缓慢并必需在没有血流的条件下出现。从US-A 4619655已知熟石膏(半水合硫酸钙，CSH；CaSO4·1/2H2O)与磷酸钙陶瓷例如“三磷酸钙”一起使用。但是，这些混合物不含CSD。此外，磷酸钙陶瓷未作为粉末而作为颗粒加入。大于20微米的颗粒没有足够的反应性。所以，由α-磷酸三钙颗粒的水解产生的固化反应需数小时，对于医疗应用时间太长。从US-A 5605713已知一种“3-4种磷酸钙的混合物”，特别是α-TCP，但是所提到的含钙化合物没有CSD。从US-A 5954867已知“一种生产在常温下自固化的磷酸钙胶凝材料的方法，所述的方法包括基本上不含TTCP的磷酸钙盐与另一钙源混合并用碱调节水溶液，使pH值保持在约12.5或更高”。这样高的碱性pH值是不希望的，因为对组织细胞有不良影响，使这样的胶凝材料的相容性降低。从US 6206957已知一种“含有(a)磷酸三钙、(b)至少一种其他含磷酸钙的化合物、(c)结合促进剂和(d)固化加速剂的生物胶凝材料膏状物，其中组分(a)和(b)形成胶凝材料粉末，而组分(c)和(d)为水溶液，其中所述的胶凝材料粉末...”。在该专利中，不仅使用一种而且使用两种磷酸钙化合物，一种为α-TCP。但是，未提到CSD。在科学文献中，Nilsson等(Key Eng.Mater，vols.218-220(2202)pp 365-368)描述了α-TCP与CSH混合的效果。但也未提到CSD的使用。虽然一些CSH在CSD中在水存在下被水解，以致可发生CSD晶体的缠结，这一反应必需与同时发生的另一反应竞争，该另一反应为α-TCP的水解和磷灰石晶体的缠结。两种竞争性平行反应的出现使固化反应复杂化，并使两种竞争性固化反应之间相互作用，从而使胶凝材料膏状物产生的流变性能不足。“不足”是指膏状物需要更多的水来变成膏状物，它对胶凝材料膏状物的注入性以及胶凝材料的最终机械性能有不良影响。从WO02/05861 LIDGREN已知一种基于含水液体的胶凝材料组合物，它含有作为第一反应组分的半水合硫酸钙(CSH)，作为第二反应组分的磷酸钙和用于CSH和水反应的加速剂。所以，正如与Nilsson混合物的情况一样，存在两个同时发生的固化反应，即CSH的水解和磷酸钙的水解，产生不足的胶凝材料膏状物的流变性能(注入性差)和有较差机械性能的硬化胶凝材料。所以，希望提供一种能部分或全部克服或减轻上述缺点的磷酸钙胶凝材料。广义上，本专利技术解决了提供这样一种外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料的问题，它没有高碱性的组分例如TTCP，由有限数量的组分组成，能快速固化以及易于混合。本专利技术用具有权利要求1特征的一种胶凝材料及有权利要求49特征的这种胶凝材料的应用解决了所提出的问题。CSH的溶解度比CSD大约高10倍。所以，少量CSH就可对胶凝材料有很大的影响。所以，将CSH的数量限制到最少，即比CSD的数量少至少10倍是十分重要的。但是，最好将其数量下降到1-2％，更优选下降到0％。本专利技术的胶凝材料包含含α-TCP粉末颗粒的第一组分、含二水合磷酸钙(CSD；CaSO4·2H2O)的第二组分和含水的第三组分。α-TCP起固化组分的作用，而CSD为润滑剂同时能充分控制Ca/P摩尔比。CSD为一种很好的可生物相容的材料。它通过CSH与水混合制得。CSD在水中的溶解度接近10毫摩尔浓度(按钙离子)，也就是大大高于在体内钙离子的浓度。因此，植入人体的CSD通过被动溶解而消失。但是，因为CSD比羟基磷灰石的溶解度有高得多的可溶性，以及因为体内含有大量磷酸根离子，所以羟基磷灰石在CSD植入物周围沉积。如果羟基磷灰石晶体已经在CSD晶体周围存在，那么沉积可增强。在本专利技术公开的组合物中，α-TCP转变成磷灰石化合物。所以，CSD晶体可转变成羟基磷灰石因此，植入体内的α-TCP/CSD混合物随着植入时间增加变得更加致密和坚固，一直到所有CSD溶解。此外，羟基磷灰石的沉积使胶凝材料周围产生微酸性，有利于保持高的生物再吸收性。溶解度数据表明，CSD和羟基磷灰石之间的平衡pH值接近4。所以，如果将胶凝材料放在纯水中，平衡pH值将趋于这一pH值。在体内，胶凝材料孔中的pH值总是趋于下降到这一低的平衡pH值。但是，使体液pH值缓冲到接近7.4。所以，后两个反应之间的竞争总是存在(a)胶凝材料的酸化达到平衡和(b)胶凝材料被体液缓冲。CSD的使用也对促进胶凝材料膏状物的流动性能有好处。这一改进的特征是CSD的数量增加时可减少混合液体的数量。在一个优选的实施方案中，所述第一组分的粉末颗粒的平均直经小于20微米、优选小于10微米。通常，平均粒度选为1微米。胶凝材料的固化时间为胶凝材料的一个重要性质。如果固化时间太快，那么外科医生没有足够的时间在胶凝材料硬化以前使用它。如果固化时间太长，那么外科医生必需等待，之后他/她才能够封闭伤口。所以，中等的固化时间是希望的。1-20分钟之间的数值是一很好的范围。优选的数值为2-15分钟、更特别为5-12分钟。在一个优选的实施方案中，三种胶凝材料组分中的至少一种含固化调节剂；固化调节剂为固化加速剂或缓凝剂。固化时间可用α-TCP粉末的粒度来控制粒度越小，固化反应越快。但是，粒度下降可能难以达到(特别是直径小于1微米)。所以，应考虑其他方法。加速固化时间的一种很有效的方法是在混合溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料，所述的材料含有（Ａ）含有α－磷酸三钙粉末颗粒的第一组分；（Ｂ）含有二水合硫酸钙（ＣＳＤ）的第二组分；（Ｃ）含有水的第三组分，其特征在于，（Ｄ）所述的水硬性胶凝材料不含 有大于所述二水合硫酸钙（ＣＳＤ）总量１０％的半水合硫酸钙（ＣＳＨ）。

【技术特征摘要】
CH 2002-6-19 PCT/CH02/003321.一种外科用磷酸钙基水硬性胶凝材料，所述的材料含有(A)含有α-磷酸三钙粉末颗粒的第一组分；(B)含有二水合硫酸钙(CSD)的第二组分；(C)含有水的第三组分，其特征在于，(D)所述的水硬性胶凝材料不含有大于所述二水合硫酸钙(CSD)总量10％的半水合硫酸钙(CSH)。2.根据权利要求1的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的半水合硫酸钙(CSH)的数量小于所述二水合硫酸钙(CSD)的5％。3.根据权利要求2的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的半水合硫酸钙(CSH)的数量小于所述二水合硫酸钙(CSD)的2％、优选小于1％。4.根据权利要求3的胶凝材料，其特征在于，在胶凝材料中基本上不含可测定的半水合硫酸钙(CSH)。5.根据权利要求1-4中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述第一组分粉末颗粒的平均直径小于20微米、优选小于10微米。6.根据权利要求1-5中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述三种胶凝材料组分中至少一种含有固化调节剂。7.根据权利要求1-6中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述胶凝材料组分中至少一种含有固化加速剂。8.根据权利要求7的胶凝材料，其特征在于，所述第一或第二组分含有固化加速剂。9.根据权利要求7或8的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为磷灰石粉末。10.根据权利要求7或8的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为缺钙的羟基磷灰石或羟基磷灰石粉末。11.根据权利要求7或8的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为水溶性磷酸盐，优选选自Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4或NH4H2PO4。12.根据权利要求1-11中任一项的胶凝材料，其特征在于，第三组分含有固化加速剂。13.根据权利要求1-12中任一项的胶凝材料，其特征在于，固化加速剂为溶解的磷酸盐，优选选自Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4或NH4H2PO4。14.根据权利要求1-13中任一项的胶凝材料，其特征在于，固化调节剂为缓凝剂。15.根据权利要求1-14中任一项的胶凝材料，其特征在于，第一或第二组分含有缓凝剂。16.根据权利要求14或15的胶凝材料，其特征在于，缓凝剂选自柠檬酸盐、焦磷酸盐、碳酸盐或镁离子。17.根据权利要求1-16中任一项的胶凝材料，其特征在于，在37℃下通过混合所述的三种组分制得的胶凝材料膏状物的固化时间为1-20分。18.根据权利要求1-17中任一项的胶凝材料，其特征在于，在37℃下胶凝材料膏状物的固化时间为2-15分。19.根据权利要求18的胶凝材料，其特征在于，在37℃下胶凝材料膏状物的固化时间为5-12分。20.根据权利要求1-19中任一项的胶凝材料，其特征在于，通过将所述的三种组分混合制得的胶凝材料膏状物的Ca/P摩尔比大于1.5。21.根据权利要求20的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的Ca/P摩尔比等于1.667。22.根据权利要求20的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的Ca/P摩尔比大于1.667。23.根据权利要求20的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的Ca/P摩尔比等于或大于2.0。24.根据权利要求1-23中任一项的胶凝材料，其特征在于，其中一种所述组分含有射线造影剂。25.根据权利要求24的胶凝材料，其特征在于，射线造影剂为一种液体化合物，优选一种碘化合物。26.根据权利要求25的胶凝材料，其特征在于，射线造影剂为一种有机碘化合物，优选碘必乐(C17H22I3N3O8)、碘海醇(C19H26I3N3O9)和碘曲仑(C37H48I6N6O18)。27.根据权利要求1-26中任一项的胶凝材料，其特征在于，所述的三种组分中的一种、优选第三组分含有一种控制胶凝材料流变性的添加剂。28.根据权利要求27的胶凝材料，其特征在于，第三组分含有一种控制胶凝材料流变性的添加剂。29.根据权利要求27或28的胶凝材料，其特征在于，用于控制胶凝材料流变性的添加剂选自多糖衍生物，优选透明质酸或盐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、葡聚糖、藻酸盐、硫酸角质素、羟丙基甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、黄原酸胶、瓜尔胶或角叉菜聚糖。30.根据权利要求27或28的胶凝材料，其特征在于，用于控制胶凝材料流变性的添加剂为透明质酸和/或透明质酸盐。31.根据权利要求27-30中任一项的胶凝材料，其特征在于，用于控制胶凝材料流变性的添加剂的浓度大于第三组分的1％(重量)、优选大于2％(重量)。32.根据权利要求1-31中任一项的胶凝材料，其特征在于，第三组分的体积VL为0.5VT≤VL≤10.0VT，其中VT为第一和第二组分的粉末总体积。33.根据权利要求32的胶凝材料，其特征在于，第三组分的体积VL为1.0VT≤VL≤2.5VT，其中VT为第一和第二组分的粉末总体积。34.根据权利要求1-33中任一项的胶凝材料，其特征在于，胶凝材料的第一或第二组分还含有直径比所述第一组分的所述粉末颗粒的平均直径至少大2倍、优选至少大10倍的颗粒。35.根据权利要求34的胶凝材料，其特征在于，颗粒的平均直径为100-500微米。36.根据权利要求35的胶凝材料，其特征在于，颗粒的平均直径为200-350微...

【专利技术属性】
技术研发人员：M伯纳，
申请(专利权)人：HC罗伯特马泰斯斯蒂夫腾，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]