抗病毒化合物制造技术

本文描述了脂质修饰的磷酸二酯核苷前药。该前药可用于治疗病毒感染和癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型抗病毒化合物、所述化合物的制造方法和使用所述化合物治疗各 种医学疾病，包括例如病毒感染和癌症的方法。
技术介绍
核苷由连接到核糖或脱氧核糖环上的核碱基构成。已经描述了核苷类似物，其中 核糖被修饰环状核(“环状”)或被无环核(“无环”)替代。这些环状和无环核苷类似物的子 集已表现出抗病毒活性，且一些在临床上用于治疗许多病毒感染。环核苷类似物的实例包 括溴夫定、齐多夫定(AZT、Retrovir)、去羟肌苷(ddI、Videx)、扎西他滨(ddC、Hivid)、司他 夫定(d4T Jerit)和阿巴卡韦(Ziagen)。无环核苷类似物的实例包括阿昔洛韦(Zovirax)、 喷昔洛韦(Denavir)、奥昔洛韦(H2G)和更昔洛韦(Cytovene)。一些抗病毒核苷类似物在 细胞内被激酶磷酸化最多三次以产生核苷类似物三磷酸盐。这些磷酸化核苷类似物通过各 种作用机制，包括抑制病毒酶，如DNA聚合酶和逆转录酶来发挥它们的抗病毒活性。利巴韦林是对RNA和DNA病毒，如丙型肝炎病毒(HCV)表现出一定抗病毒活性的 环核苷类似物的实例。不同于其它核苷类似物，尚未确定利巴韦林的抗病毒，如HCV的作 用的主要机制。[Dixit, NM ；Perelson, AS Cell Mol Life Sci 2006，63，832 ；经此引用并 入本文]。但是，利巴韦林的活性形式由其三种5，-磷酸化状态构成[胁，JZ ；Larson, G； Walker, H ；Shim, JH ；Hong, Z Antimicro Agent Chemother 2005，49，2164 ；经此引用并入本 文]。例如，利巴韦林5’-单磷酸盐可以抑制肌苷酸脱氢酶(IMPDH)——在支持病毒复制方 面发挥作用的酶[Gish, RG J Antimicrob Chemother 2005，57，8 ；经此引用并入本文]。直接给予磷酸化化合物，如磷酸化核苷类似物的主要限制在于，它们从胃肠道中 的吸收差。另外，许多必须肠道外给药。此外，带负电的磷酸根部分会干扰细胞渗透，造成 降低的抗病毒或抗增殖活性。在一些情况下，磷酸化核苷类似物也与毒性效应相关联。例如，利巴韦林的主要 限制之一是溶血性贫血畐Ij作用[Russmann, S ；Grattagliano, I ；Portincasa, P ；Palmieri, VO ；Palasciano, G Curr Med Chem 2006，13，3351 ；经此引用并入本文]。贫血归因于利巴 韦林-5’-三磷酸盐(RTP)在红细胞中的过度积聚，这会竞争性抑制腺苷三磷酸盐(ATP)依 赖性利用。红细胞由于它们缺乏可将RTP降解回利巴韦林的脱磷酸酶而积聚RTP。因此，始终需要更无毒、更有效的磷酸化核苷类似物以治疗各种失调症，如病毒感 染造成的那些、癌症和与不适当的细胞增殖相关的其它疾病，例如自身免疫病。专利技术概述本专利技术提供了通过提供脂质修饰的磷酸二酯(phosphodiester)核苷前药作为抗4病毒剂来将磷酸化核苷类似物输递至病毒感染细胞或癌细胞的方式。这些脂质修饰的磷酸 二酯核苷前药在给予需要其的对象时使母体核苷类似物上的有害副作用最小化。第一方面，本专利技术提供脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物及其药物组合物。这 一组合物在一些实施方案中是共价连接(直接或间接通过连接分子)到取代脂质，如未取 代的烷基甘油、烷基丙二醇或烷基乙二醇上的磷酸化核苷类似物，其充当抗病毒剂的前药。 这种组合物在另一些实施方案中可用于预防和/或治疗病毒感染，尤其是具有可检出的 HCV和代偿性肝病(compensated liver disease)的成年人的丙型肝炎(HCV)；如呼吸道合 胞病毒(RSV)、流行性感冒和SARS之类的疾病；如生殖器疱疹(HSV-1/幻、带状疱疹(VZV)、 单核细胞增多症(EBV)、CMV视网膜炎和/或源自HHV-6A、HHV-6B和HHV-8的其它疱疹病毒 感染之类的疾病；和获益于抗病毒药物疗法的其它疾病和病状。第二方面，本专利技术提供制备脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物的方法。该方法 在一些实施方案中利用亚磷酰胺(phosphoramidite)化学合成本专利技术的化合物。第三方面，本专利技术提供用于治疗病毒感染的治疗方法和用在这些方法中的组合 物，其中给予患者治疗有效量的(a)本专利技术的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药；和任选地， (b)药物相容载体或稀释剂。在一些实施方案中，本专利技术提供用于治疗病毒感染的治疗方法 和用在这些方法中的组合物，其中联合给予患者(a)本专利技术的脂质修饰的磷酸二酯核苷前 药；(b) —种或多种附加抗病毒治疗剂；和任选地，(c)药物相容载体或稀释剂。在一些实 施方案中，本专利技术的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药和附加抗病毒治疗剂分开给药。在另一 些实施方案中，一种、两种或三种药剂任选与载体混合。此类联合给药的附加抗病毒治疗剂的非限制性实例包括(a)干扰素，如聚乙二 醇干扰素α _2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素a_2b、干扰素α- 和组合干扰素；(b) HCV蛋白酶抑制剂，如telaprevir和boc印revir ； (c) HCV聚合酶抑制剂，如valopcitabine 和R-16^;(d)神经氨酸酶抑制剂，如扎那米韦和奥司他韦；和(e)M2通道阻滞剂，如金刚 烷胺和金刚乙胺。附图简述附图说明图1显示利用核苷类似物利巴韦林制备脂质修饰的磷酸二酯核苷前药的代表性方法。图2显示在雄性小鼠中(N = 3)静脉内给药5mg/kg和口服给药30mg/kg后小鼠 血浆中(ODE)磷酸二酯利巴韦林前药的药物动力学。专利技术详述如下组织本专利技术的不同方面和实施方案的详述第I节提供有用的定义；第II节 描述本专利技术的化合物和制备方法；第III节提供治疗、给药、配制方法并描述本专利技术的单位 剂型；第IV节提供用于合成和验证本专利技术的化合物的活性的示例性方法。仅为便于读者， 将该详述分节，任何一节中的公开内容适用于本文其它地方的公开。第I节定义本文所用的术语“烷基”是指1至对个(C1-C24)碳原子的单价直链或支链或环状 基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。本文所用的“取代烷基”包括进一步带有一个或多个选自羟基、烷氧基、巯基、环 烷基、取代环烷基、杂环、取代杂环、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、硝酮、氨基、酰氨基、甲酰基、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸 根(carbamate)、磺酰基(sulfonyl)、磺酰胺、硫酰基(sulfuryl)等的取代基的烷基。本文所用的“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并具有大约2至M个 (C1-C24)碳原子的直链或支链烃基，“取代链烯基”是指进一步带有一个或多个如对取代烷 基定义的取代基的链烯基。本文所用的“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳基，“取代芳基”是指进一步带 有一个或多个如对取代烷基定义的取代基的芳基。本文所用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如N、0、S等)作为环结构 的一部分并具有3至14个碳原子的芳基，“取代杂芳基”是指进一步带有一个或多个如对取 代烷基定本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．包含共价连接到脂质上的磷酸化核苷类似物的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.12.27 US 61/0171161.包含共价连接到脂质上的磷酸化核苷类似物的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合2.权利要求1的化合物，具有下式的结构3.权利要求2的化合物，其中m = O、1或2且&和IV包含H。4.权利要求3的化合物，其具有结构5.权利要求3的化合物，其具有结构6.权利要求3的化合物，其中该磷酸甘油酯物质具有结构7.权利要求2的化合物，其中队是-O(C1-C24)烷基。8.权利要求2的化合物，其中R1是-O(C12-C19)烷基。9.权利要求2的化合物，其中R1是-O(C16-C17)烷基。10.治疗病毒感染的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求 1的脂质修饰的磷酸二酯核苷前药。11.权利要求10的治疗方法，其中给药量为0.01至1，000mg/kg/天。12.权利要求10的治疗方法，其中给药量为0.10至10...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·董，M·C·施勒德，
申请(专利权)人：伊皮芬尼生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US