别嘌醇在制备治疗手足综合征的药物中的用途制造技术

别嘌醇或其药物可接受的盐在用于治疗或预防由化学疗法引发的手足综合征中的用途。将别嘌醇或其盐优选以霜剂形式局部给药至感染区域－－手掌和脚底。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明别嘌醇在治疗手足综合征中的用途 专利
本专利技术涉及治疗领域，尤其是肿瘤学领域。本专利技术涉及别嘌醇或其药物可接受的盐在治疗或预防化学疗法引发的手足综合征(PPE)中的用途。本专利技术还涉及包含别嘌醇的药物组合物以及涉及治疗PPE的方法。
技术介绍
癌症是异常细胞失控分裂的一类疾病。癌细胞能够侵入附近的组织并且能够通过血流和淋巴系统扩散到身体的其它部分。存在几种主要类型的癌症。肿瘤是始于皮肤或者始于连接或覆盖体内器官的组织的癌症。肉瘤是始于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它连接性或支持性组织的癌症。白血病是始于诸如骨髓的造血组织并引发大量异常血细胞产生并进入血流的癌症。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是始于免疫系统细胞的癌症。 可用于癌症的几种治疗包括局部疾病的外科手术和放射以及破坏癌细胞的药物(化学疗法)。化学疗法在癌症治疗中起重要作用，这是由于其对于治疗远程转移的晚期癌症是必不可少的并且化学疗法通常有助于外科手术前的肿瘤减小(新辅助治疗)。化学疗法还可在外科手术或放射(辅助治疗)后用于破坏任何残留的癌细胞或预防癌症复发。 基于不同的作用方式已开发出许多抗癌药物直接作用于DNA的烷化剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、白消安、瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、达卡巴嗪)；干扰DNA和RNA合成的抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨碟呤、吉西他滨、阿糖胞苷(ara-C)、氟达拉滨)；干扰DNA复制所涉及的酶的蒽环类药(例如柔红霉素、多柔比星、表柔比星、依达比星、米托蒽醌)；微管干扰剂(诸如紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷类或者诸如长春碱、长春新碱和长春瑞滨的长春花生物碱类)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、多柔比星、拓扑替康和伊立替康)；激素治疗(例如他莫昔芬、氟他胺)以及近期提出的靶向治疗(例如EGFR西妥昔单抗、吉非替尼抑制剂或者蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼)是最常使用的。 癌症化学疗法可以分为单一药物或周期输送的药物的联合。周期包括用一种或多种药物治疗，然后休息一段时间。 近数十年来化学疗法的发展显著改善了癌症治疗，使一些种类的癌症得到有效治疗，并且改善了其它种类癌症的存活或进展时间。当前，大部分化学疗法采用静脉内给药；然而，口服化学治疗药物正在获得更广泛的应用。 不幸地是，大多数化学治疗药物不能分辨癌细胞和健康细胞之间的差异。因此，化学疗法通常影响身体的正常组织和器官，这会导致治疗复杂化或者副作用。除了其引发的问题外，副作用还能够使医生无法输送处方剂量的化学治疗药物，降低正确治疗癌症的概率。最常见的化学疗法的副作用是贫血、嗜中性白血球减少、血小板减少、疲劳、脱发、恶心和呕吐、粘膜炎以及疼痛。 手足综合征(PPE)最早由Zuehlke于1974年描述为与邻对二氯苯二氯乙烷治疗相关联的手掌和脚底的红斑疹(Zuehlke，R.K.Dermatologica，1974，148(2)，90-92)。PPE是与某些化学治疗剂有关的独特的且相对常见的毒性反应。它是疼痛的肿胀和红斑疹，位于手掌和脚底，通常先出现常见地为刺痛感形式的感觉迟钝，并经常伴随出现水肿。红斑疹可以变成大疱状然后无痕脱落，并且疼痛逐渐增加。红斑还可以出现在甲周区域。其通常被限制在手和脚，手通常比脚感染更严重。 组织学PPE显示轻微的海绵层水肿，离散坏死的且角化不良的角化细胞以及基底层的液泡恶化。大部分案例中的真皮变化包括血管扩大、水肿乳突、以及能够在表皮发现的不同程度的稀疏的表皮血管周淋巴组织细胞浸润。 PPE明显不同于其它不利的皮肤反应并在Nagore E.et al，Am JClin Dermatol.2000，1(4)，225-234中有所综述，本文将其全部引入作为参考。 根据以下WHO评级能够对PPE的严重程度进行分级 1.感觉迟钝/感觉异常，手和脚刺痛。 2.握持物体和行走时不适，无痛肿胀或红斑。 3.疼痛的红斑并且手掌和脚底肿胀，甲周红斑和肿胀。 4.脱落、溃疡、起疱，强烈疼痛。 另一种等级划分是基于美国国家癌症研究所标准作出的 1.皮肤变化或无痛皮炎(例如，红斑、脱皮) 2.伴随疼痛的皮肤变化，不妨碍机能 3.伴随疼痛的皮肤变化，妨碍机能 在已报道的引发PPE的药剂中，氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨 聚乙二醇修饰的脂质体多柔比星 阿糖胞苷 氟尿苷 替加氟和依达比星 是最常见诱导剂。 氟尿嘧啶是氟化的嘧啶，其在细胞内代谢为其活性形式—氟尿嘧啶核苷单磷酸盐，该活性形式抑制DNA合成。其被指明在乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和胰腺癌等若干癌症类型中作为辅助治疗或姑息治疗。基于氟尿嘧啶的辅助化学疗法在减少切除结肠癌的患者的复发风险和延长存活上的益处(尤其在第III段疾病中)已被充分证实。根据梅奥临床方案(5天、每月，持续6个月)或者Roswell Park方案(每周推注，每8周6次，持续8个月)(Sun W.et al Curr Oncol Rep.2005May；7(3)181-5)，使用静脉推注氟尿嘧啶(425mg/m2)和甲酰四氢叶酸(生物调节剂)来证明存活优势。对于转移性结肠癌，每周24小时连续输注高剂量的5-FU(2600mg/m2)和甲酰四氢叶酸，持续6周，然后休息1或2周的时间(AIO方案)，与梅奥方案相比显示出改善的无疾病进展生存率( et al J Clin Oncol，2003，vol 21，no.20，3721-3728)。 出现了氟尿嘧啶的新的联合，例如其与奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)的联合在结肠直肠癌的治疗中显示出存活优势(Goldberg，Oncologist 2005；10 Suppl 340-8.综述)。大部分的这些联合使用输注氟尿嘧啶。 尽管氟尿嘧啶作为化学治疗剂的益处显而易见，然而伴随着推注和高剂量的连续输注方案经常发生PPE。这是剂量减少或治疗中断的原因。在转移性结肠癌中，延长的5-FU24H/LV进度表导致比梅奥方案(13％)更高的PPE发病率(34％)(J Clin Oncol，1998，vol 16，3537-3541)。在乳腺癌治疗中输注氟尿嘧啶也对PPE负有责任，参见例如Smith IEet al.Ann.Oncol.2004，15(5)751-758。 卡培他滨 是前药，一种口服的氟嘧啶碳酸盐，其在肿瘤组织中被胸苷磷酸化酶活化为氟尿嘧啶。其在结肠癌治疗中用作辅助治疗，在转移性结肠直肠中用作一线治疗以及用于晚期或转移性乳腺癌的治疗。在近期报道的第III段研究中，比较了作为第III段结肠癌的辅助治疗的卡培他滨和氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸(梅奥方案)(Twelves C.et al.，N Engl J Med 2005，352，2696-2704)。就功效而言，卡培他滨显示出与氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸相同的功效。作为转移性直肠结肠癌的一线治疗，在相同的无疾病进展生存率和整体存活的情况下，卡培他滨达到优于梅奥临床方案的应答速率(Van Cutsem E.et al.Br J Cancer 2004，901190-1197)。就毒性而言，在两种情况中卡培他滨显示本文档来自技高网...

【技术保护点】
别嘌醇或其药物可接受的盐在制备用于治疗或预防由氟嘧啶化学疗法引发的手足综合征（ＰＰＥ）的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚兰达罗德莫尔，
申请(专利权)人：诺贝拉药物公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]