本发明专利技术涉及经巩膜递送。伴随眼睛后段中组织的疾病可以通过向那些组织经巩膜施用治疗剂来有效治疗。用于治疗剂使之穿过巩膜并到达这些组织的组合物、装置和方法包括在巩膜附近或巩膜内的注射溶液或悬浮液和在巩膜附近或巩膜内的含有治疗剂的移植性固体结构。可以用这些方法施用雷帕霉素或相关化合物，以便治疗伴随年龄相关的黄斑变性的脉络膜新血管形成。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过经巩膜递送治疗剂以治疗眼睛疾病、尤其是通过经巩膜递送雷帕 霉素治疗湿性AMD的方法、组合物和装置。
技术介绍
眼睛的视网膜包含检测光的视锥和视杆。在视网膜中央是直径约为1/3至1/2厘 米的黄斑。由于视锥密度较高，所以黄斑提供了详细的视觉，尤其在中央(凹)处。血管、 神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层都被移位到一侧(而不是在视锥上静止)，从而使光 能够以更加直接的路线到达视锥。在视网膜下面是脉络膜，其包含包埋在纤维组织中的一组血管以及覆盖在脉络膜 层上的深着色上皮。脉络膜血管为视网膜(尤其是其视细胞)提供营养。目前存在尚无疗法或当前疗法尚不是最佳疗法的多种视网膜病症。视网膜病症， 例如葡萄膜炎(色素层炎症虹膜、睫状体和脉络膜)、黄斑变性、黄斑水肿、增殖型糖尿病 视网膜病和视网膜剥离一般都是用常规疗法难以治愈的视网膜病症。年龄相关的黄斑变性(AMD)是造成美国大于60岁年龄人群视力严重丧失的主要 原因。AMD以萎缩形式或以较不常见的渗出性形式发生。萎缩形式的AMD也称为“湿性AMD”， 而渗出性形式的AMD也称为“湿性AMD”。在渗出型AMD中，血管从脉络膜内层发展起来，通过布鲁赫膜(Bruch’ s membrane)中的缺陷，在有些病例中是通过下面的视网膜色素上皮细胞中的缺陷。从这些脉 管溢出的血清或血性渗出物的形成导致黄斑区纤维血管的瘢痕化，并伴随视神经视网膜的 变性、视网膜色素上皮细胞的脱离和眼泪、玻璃体出血以及中央视觉的永久丧失。该过程是 AMD患者中大于80%的视力显著丧失病例的原因。当前湿性AMD尚无理想疗法。现有或即 将出现的疗法包括激光光凝术、光动力疗法、使用聚乙二醇化的适体的疗法和使用某些小 分子试剂的疗法。最近已有几项研究描述了激光光凝术在治疗伴随AMD的初发或复发的新生血 管损伤中的用途(Arch. Ophthal.中的斑点光凝术研究小组(1991) 109 1220 ；Arch. Ophthal. 109 :1232 ；Arch. Ophthal. 109 :1242)。不幸地，中央凹下损伤的AMD患者在接受激 光治疗的3个月后，其视敏度(平均31ineS)相当严重地下降。此外，治疗两年以后，经治疗的眼睛仅具有略微好于未治疗眼睛的视敏度(分别是20/320和20/400的平均值)。此 方法的另一缺陷是外科手术之后视力立即变得更糟。光动力疗法(PDT)是光线疗法的一种形式，是包含使用光线在受试者中产生有益 反应的所有疗法的术语。理想地，PDT破坏不需要的组织而剩下正常组织。一般地，对受 试者施用称为光敏剂的化合物。通常，单独的光敏剂对受试者具有很小的作用或没有作 用。当光(通常来自激光)照射在包含光敏剂的组织时，光敏剂被活化并开始破坏靶组 织。由于提供给受试者的光线被限制在特定的靶区域，所以PDT能够用于选择性地靶定异 常组织，从而让出周围的健康组织。当前用PDT来治疗诸如AMD的视网膜疾病。PDT是目 前治疗AMD患者中央凹下脉络膜新生血管化的主要方法(用维替泊芬(Verteporfin)治 疗年龄相关的黄斑变性中中央凹下脉络膜新血管形成的光动力疗法(TAP研究小组)Arch Ophthalmol. 1999117 :1329-1345)。大多数病例都证实脉络膜新生血管(CNV)是难以治疗的。常规的激光治疗能够 在不涉及视网膜中央的所选病例中切除CNV，并且能够帮助维持视力，但这仅限于约10% 的病例。不幸地，即使进行了成功的常规激光光凝术，约50-70%的眼睛中会重新有新血 管形成(3年后50%，5年时> 60% )。(斑点光凝术研究小组，Arch. Ophthalmol。204 694-701(1986))。此外，由于CNV对激光治疗而言过大，或者不能确定其位置以至于医师不 能精确对准激光，所以许多患有CNV的患者不是激光疗法好的候选人。尽管高达50%的中 央凹下CNV新病例使用光动力疗法，但其比自然状态只有微弱效果，而且其通常延缓视力 丧失的进程而非改善视力(这对中央凹下损伤而言已经降为第二位)。PDT既非预防性的 也非最终的。每个受试者通常需要几次PDT治疗，而且附加地，一些亚型的CNV疗效不如其 它亚型。虽然当前有玻璃体内醋酸去炎松的一些标签外(off label)用途，但是没 有其它针对中央凹下CNV的广泛接受的疗法。(使用维替泊芬和玻璃体内曲安奈德 (Triamcinolone Acetonide)治疗脉络新血管形成的联合光动力疗法。Ophthalmol 2003 110 :1517-1525)。因此，存在对能够用来最优地预防或显著地抑制脉络膜新血管形成以及预防和治 疗湿性AMD的方法、组合物和装置的长期需求。除了 AMD以外，脉络膜新血管形成还伴随着诸如眼假组织胞浆菌病综合症 (presumed ocular histoplasmosis syndrome)、近视性变性、血管样条纹症、特发性中心菜 液脉络膜视网膜病、视网膜和/或脉络膜的炎症状况以及眼外伤的视网膜病症。伴随新血 管形成的生血管损伤发生在大范围的病症中，这些病症包括糖尿病性视网膜病、静脉闭塞、 镰状红细胞视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜剥离、眼缺血和创伤。葡萄膜炎是另一种已经证实用现存疗法难以治愈的视网膜病症。葡萄膜炎是表明 色素层任何组分炎症的通用术语。眼睛的色素层由虹膜、睫状体和脉络膜组成。上面的视 网膜炎症(称为视网膜炎)或者视神经炎症(称为视神经炎)可以伴随或不伴随葡萄膜炎 发生。最常见地，在解剖学上将葡萄膜炎分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或 弥散葡萄膜炎。后葡萄膜炎表示视网膜炎、脉络膜炎或视神经炎许多形式中的任意一种。弥 散葡萄膜炎意味着涉及眼睛包括前部、中间和后部结构的所有部分的炎症。葡萄膜炎的症状和病征很敏感，并可以依赖炎症的位置及严重性有相当大的变 化。对于后葡萄膜炎，最常见的症状包括存在视觉模糊(floater)和视力下降。在患有后 葡萄膜炎的受试者中还可能在玻璃体液中存在细胞、在视网膜和/或其下的脉络膜中存在 白色或黄-白色损伤、以及存在渗出性视网膜剥离、视网膜脉管炎和视神经水肿。葡萄膜炎的眼并发症可能产生严重并不可逆的视力丧失，尤其是未能确诊或未进 行适当治疗时。后葡萄膜炎最常见的并发症包括视网膜剥离、视网膜、视神经或虹膜的新血 管形成和囊样黄斑水肿。如果在黄斑内即视网膜的中央对视力最关键的5%区域出现背景性糖尿病性视网 膜病变(BDR)中提到的肿胀、渗漏和硬性渗出物，那么就会发生黄斑水肿(ME)。背景性糖尿 病性视网膜病变(BDR) —般由因视网膜微循环变化引起的视网膜微观动脉瘤组成。这些微 观动脉瘤通常是视网膜病中用检眼镜检查时可见的最早变化，为视网膜中分散的红点，其 中细小、微弱的血管已经向外膨胀。在背景性糖尿病性视网膜病变中的眼科发现进一步发 展到脱脂棉斑、视网膜内出血、从视网膜毛细管漏出液体以及视网膜渗出物。所述血管渗透 性的增加也涉及诸如血管内皮生长因子的局部生长因子水平的提高。黄斑富含视锥，视锥 是检测颜色以及白天视觉所依赖的神经末梢。当增加的毛细血管通透性影响到黄斑时，在 中央视野中部或中央视野的旁边就会出本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．治疗剂在制备用于抑制患有干性年龄相关黄斑变性的患者的眼睛向湿性年龄相关的黄斑变性转变或者用于治疗黄斑水肿的药物中的用途，其中所述治疗剂选自雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、ＣＣＩ－７７９、ＡＰ２３８４１、ＡＢＴ－５７８及其类似物、盐和酯，并且所述药物经巩膜给药。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ER库珀，DM克兰曼，T尼瓦焦利，PJM多尔，S穆德姆巴，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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