哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法技术

本发明专利技术涉及多层压制片剂的药用组合物，该组合物包括：（ａ）由载体基质和在治序上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐组成的配方（Ａ），用配方（Ａ）构成独立层，（ｂ）由另一类载体基质和治疗上有效量的抗组胺剂哌啶子基链烷醇或其药用盐组成的配方（Ｂ），其中配方（Ｂ）还可以有选择地含有在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐，用配方（Ｂ）构成独立层。但当上述药用组合物为压制包衣片剂时，内芯层须用配方（Ａ）制备，外包衣层须用配方（Ｂ）制备。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号105，939(申请日期，1987年10月7日)的部分继续申请。美国专利3，878，217、4，254，129和4，285，957公开了可用作为抗组胺剂、抗变态反应剂、支气管扩张药的许多哌啶子基链烷醇类衍生物。从种类上说，α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇包括在上述定义的哌啶子基链烷醇类化合物的范围内，在市场上可以买到该化合物固体单位剂量形式的药用组合物，该组合物可用于治疗季节性变应性鼻炎。按时一天口服两次单位剂量，上述抗组胺剂一般是有效的，其中单位剂量形式可以立即释放出有效成分。例如，建议α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇的人用剂量为60mg，每日两次。各种拟交感神经药物，例如假麻黄碱、苯福林和苯丙醇胺对减轻鼻充血是有效的治疗药，这也是从事该项工作人员所熟知的，它们通常与抗组胺剂一起服用，以减轻与变应性鼻炎有关的鼻充血。按时一天口服四次单位剂量，上述拟交感神经药一般是有效的，其中单位剂量形式可以立即释放有效药物。例如，推荐假麻黄碱盐酸盐的成人用剂量为每6小时60mg(每日四次)。此外，为了延缓有效药物的释放，可以配制含有拟交感神经药物的单位剂量形式，以便减少服药次数并使服用的药物昼夜有效。例如，假麻黄碱缓释制剂的推荐剂量为120mg，每日两次。因此，本专利技术是关于压制多层片剂的药用组合物，它们包括由在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物配方组成的独立层，以及由可以立即释放治疗上抗组胺有效量的哌啶子基链烷醇类药物的不同配方组成的独立层，该独立层还可以有选择地含有在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物。更具体地说，本专利技术提供了压制，多层片剂的药用组合物，它们包括(a)由配方(A)组成的独立层，配方(A)包括载体基质和在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其可药用的盐。该载体基质是由下述成分组成的混合物(ⅰ)一个或一个以上可溶于水的药用非离子型纤维素醚，其用量约为配方(A)重量的18%～50%，(ⅱ)一个或一个以上药用的阴离子表面活性剂，其用量约为配方(A)重量的2%～20%，和(ⅲ)一个或一个以上其他的药用赋形剂，和(b)由配方(B)组成的独立层，配方(B)包括另一类载体基质和治疗上抗组胺有效量的哌啶子基链烷醇或其可药用的盐。另一类载体基质是由下述成分组成的混合物(ⅰ)碳酸钙，其用量约为配方(B)的0.5%～25%，(ⅱ)一个或一个以上药用的非离子型表面活性剂，其用量约为配方(B)的1%-10%，和(ⅲ)一个或一个以上其他的药用赋形剂，其中配方(B)还可以有选择地含有在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐，条件是当上述药用组合物为压制包衣片剂时，其内芯层用配方(A)制备，外包衣层用配方(B)制备。这里所用的术语“拟交感神经药物”是指治疗上可以有效地减轻患者鼻充血的拟交感神经药物，它包括假麻黄碱、苯福林和苯丙醇胺，但它不仅仅限于这些。根据本专利技术，上述拟交感神经药物能够以游离胺的形式或以其药用盐的形式使用，这些对于熟悉本项业务的人员来说是很容易考虑到和理解的。术语“药用盐”包括与有机酸和无机酸形成的酸加成盐，例如酸加成盐可以用盐酸、氢氟酸、硫酸、磺酸、酒石酸、富马酸、氢溴酸、羟基乙酸、柠檬酸、马来酸、磷酸、琥珀酸、乙酸、硝酸、苯甲酸、抗坏血酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、丙酸等制得。用盐酸、硫酸或酒石酸制备的酸加成盐是比较好的。上述任何一种盐均可以用本领域熟知的常规方法制得。在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量是指口服时可以产生在治疗上所希望的减轻充血作用的剂量，并且可以由熟悉本领域的人员应用常规方法和在类似环境下应用观察到的结果容易地确定。确定治疗上有效剂量要考虑许多因素，这些因素包括服用的具体化合物、服用的药用组合物的生物有效度、选用的给药规定以及其他有关情况，但是要考虑的因素并不仅限于这些。在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量可以为约1mg～200mg。优选的剂量为约5mg～150mg。当然，在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量是含在配方(A)中，并且可以有选择地包含在本专利技术配方(B)的药用组合物中。配方(A)的载体基质可以使有效成分延效或缓释，配方(B)的载体基质可以使有效成分立即释放。此处应用的术语“缓释”是指药用组合物的特性，其中有效成分的吸收作用和生物有效度可以维持长效释放模式，这样在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物，其有效剂量在延长的时间内仍是生物有效的。术语“立即释放”是指药用组合物的特性，其中可以使有效成分的全部剂量生物有效，而没有显著的迟缓。如果在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量存在于本专利技术单位剂量形式的配方(A′)和(B)中，拟交感神经药物总剂量的约50%～95%存在于配方(A)中是较好的，最好拟交感神经药物总剂量的约80%～95%存在于配方(A)中。关于拟交感神经药物，本专利技术最好的实施例是在配方(A)中有约110mg的假麻黄碱盐酸盐，在配方(B)中有约10mg假麻黄碱盐酸盐。当然，从本专利技术可以了解，配方(A)和配方(B)中的拟交感神经药物可以不相同。但是，配方(A)与配方(B)中的拟交感神经药物最好是相同的。美国专利3，878，217、4，254，129和4，285，957公开了用作为抗组胺剂的哌啶子基链烷醇类衍生物，上述专利收集在本申请中作为参考。对本专利技术来说，较好的哌啶子基链烷醇是α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。根据本专利技术，上述哌啶子基链烷醇类可以应用以上专利所述的游离化合物或其药用盐。哌啶子基链烷醇在治疗上抗组胺的有效剂量，是指口服时可以产生在治疗上所希望的抗组胺作用的剂量，并且可以由熟悉本领域的人员按照以上所述确定拟交感神经药物剂量的方法，很容易判定。剂量约为0.1mg～140mg，治疗上抗组胺的有效剂量以约20mg～70mg较好，最好为约60mg。当然，哌啶子基链烷醇在治疗上抗组胺的有效剂量存在于本专利技术配方(B)的药用组合物中，配方(B)可以使有效成分立即释放。关于哌啶子基链烷醇，本专利技术最好的实施例是在配方(B)中有约60mgα-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。在本专利技术中有作用的水溶性药用非离子型纤维素醚，包括市场上可以买到的高粘度甲基纤维素，其中有粘度为1，500和4，000CPS的MethocelA和MetaloseSM，以及高粘度的羟丙基甲基纤维素，其中有粘度为4，000CPS的MethocelE和Metalose60SH，粘度为4，000CPS的MethocelF和Metalose65SH，粘度为5，000、12，000、20，000和75，000CPS的MethocelJ，粘度为4，000、15，000和100，000CPS的MethocelK以及粘度为4，000、15，000和39，000CPS的Metalose90SH，但是不仅限于这些，以MethocelK4M(2208)较好。本专利技术配方(A)的药用组合物中，非离子型纤维素醚的用量可约为配方(A)重量的18%～50%，组合物中非离子型纤维醚最好为约24%～36%。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
多层压制片剂的药用组合物，该组合物包括：（ａ）由载体基质和在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐组成的配方（Ａ）所构成的独立层，该载体基质是由下述成分组成的混合物：（ｉ）一个或一个以上水溶性的药用非离子型纤维素醚，其用量大约为 配方（Ａ）重量的１８％～５０％，（ｉｉ）一个或一个以上药用的阴离子表面活性剂，其用量大约为配方（Ａ）重量的２％～２０％，和（ｉｉｉ）一个或一个以上其他的药用赋形剂，和（ｂ）由另一类载体基质和在治疗上有效量的抗组胺剂哌啶子基链烷醇或其药用 盐组成的配方（Ｂ）所构成的独立层，另一类载体基质是由下述成分组成的混合物：（ｉ）碳酸钙，其用量大约为配方（Ｂ）重量的０．５％～２５％，（ｉｉ）一个或一个以上药用的非离子型表面活性剂，其用量大约为配方（Ｂ）重量的１％～１０％，和（ｉｉｉ）一个或一个以上其他的药用赋形剂，其中配方（Ｂ）还可以有选择地含有在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐；条件是当上述药用组合物为压制包衣片剂时，内芯层是用配方（Ａ）制备，外包衣层是用配方（Ｂ）制备。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：诺瓦尔E韦布，格雷戈里V哈默，
申请(专利权)人：默尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]