聚集在皮肤内的外用抗病毒药及其制备方法技术

此项发明专利技术涉及一种外用于皮肤内的抗病毒药物及其制备方法，该药内含与载体、稀释剂和／或其他制备外用药常用的添加剂相混合的０．２－５％（重量）５－异丙基－２＇－β－脱氧尿核甙。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
此项专利技术涉及聚集在皮肤内的外用抗病毒药物及其制备方法。众所周知，虽经广泛的卫生宣传教育运动和化学药物治疗的现代成果，疱疹病毒感染病例仍不断增多。因此，内用的抗病毒制剂如片剂、针剂、静脉注射溶液等的需求不断增加(Saral，R.etal.N.Eng.J.Med.305，63-67/1981)外用药物也被用于疱疹感染的治疗。5号位替代的2′-脱氧尿核甙(5-Substituted2-deoxyuridines)包括在替代物中含有卤原子如(E)-5-氯化烯基-2′-脱氧尿核甙。(E)-5-溴乙烯基-2′-脱氧尿核甙和(E)-5碘乙烯基-脱氧尿核甙都是很有效的抗疱疹病毒药(DeClercq，E.andWalker，R.T.Pharm。Therapy26，1/1984/)来自含卤原子的5-替代的2′-脱氧尿核甙中的5-碘-2′-β-脱氧尿核甙(IDU)虽然化学稳定性低，且分解所产生有毒物质仍作为某些外用抗病毒药中的有效成分应用于临床(Prusoff，W.H.andGoz，B.inSartorelli，A.C.andJones，d.G.AntineoplasticandImmunosuppressiveAgents，PartⅡ，pp.272-347，SpringerVerlag，NewYork，1975)。属于嘧啶衍生物的5-烷基替代的2′-β-脱氧尿核甙的抗病毒作用已被检验，在体外此类药物的抗病毒作用远低于卤素衍生物(DeClercq，E.etal.Curr。Chemother.，352-354/1978/)。E.De Clercq曾做过5-替代2′-脱氧尿核甙抗Ⅰ型单纯疱疹病毒作用的体外试验(Proc。of the 4th Int.Round Table on Nucleosides，Nucleotides and Their Biological Applications，Antwerpen，1981)以取自人胚的新鲜纤维母细胞培养物使之造成Ⅰ型单纯疱疹病毒HSV-1感染，通过改变感染病毒的浓度，可确定造成感染细胞培养中50%发生病理改变所需病毒的剂量〔TCID50(组织培养感染剂量50%)〕，将5-替代2′-脱氧尿核甙浓度不同的营养基倒置入预先制备的病毒感染达TCID50的细胞培养物内，营养基为含Earles盐的最低限量必需培养基(MEM，GIBCO)实验时加以10%小牛血清、青霉素10Iu/ml和链霉素100μg/ml，pH调查至7.4。此法可测定降低一个对数单位的病毒TCID50值所需的有效成份的最低浓度。实验及反映药物效应的结果见表1。表1 </tables>表1的数据表明Ⅰ式的5-异丙基-2′-β-脱氧尿核甙(IPDU)中其抗疱疹病毒作用低于其他5-替代的2′-β-脱氧尿核甙一个数量级，在体外实际上无抗疱疹病毒效应。此项结果与K.K.Gauri和R.D.Walter(Chemotherapy18，269/1973/)报告的5-异丙基-2′-β-脱氧尿核甙不能用于治疗疱疹病毒的结论是一致的。此项专利技术的目的是提供较过去使用的药物更有效的外用药以治疗各种疱疹病毒所致的皮肤病损。此专利技术是基于5-异丙基-2′-β-脱氧尿核甙如与适当的载体相结合可积聚在皮内，因此能产生极好的抗病毒作用。表二是药物检测结果，用14C标靶的5-异丙基2′-β-脱氧尿核甙进行实验，结果证明一种含IPDU的油膏涂于皮肤后15分钟即完全吸收，始料不及的是被吸收的有效成份中20-25%积聚在皮内达8小时而浓度不减。本专利技术还基于有效成份在皮内的积聚有很强的选择性，因剂量的75-80%被吸收进入循环和器官并很快排出。在表3所列的器官内，3-6小时内IPDU浓度降至可测水平以下。表2 </tables> 表3的数据清楚显示，在所列器官中放射活性物质主要积聚在皮肤内，也就是说IPDU进入皮肤的吸收是有选择性的。最后，此专利技术的另一依据是IPDU与其他药用嘧啶核甙不同，抗降解酶性能非常稳定，核甙不致被分解为 和2-脱氧核糖-1-磷酸盐。此点已经酶反应(见附图说明图1)和体内14C标记IPDU代谢实验证实。图1示胸腺嘧啶核甙磷酸酶分解胸腺嘧啶核甙，5-乙基-Z′-β-脱氧尿核甙(EDU)和5-异丙基-Z′-β-脱氧尿核甙(IPDU)的速率。图2示经IPDU(I)治疗(i.P.200mg/kg)的小鼠尿中检出的代谢产物。此图证明IPDUI的80～85%是原物排出体外，仅2～5%以5-异丙基-尿嘧啶和10～15%以5-(1-甲基-2羟乙基)-Z′-脱氧尿核甙排出。我们的实验也证明了5-异丙基-2′-β-脱氧尿核甙实际上无毒，也无诱变或致畸效应。即使按有效治疗量成倍增加剂量也不致引起皮损或过敏。由于以上优点5-异丙基-2′-β-脱氧尿核甙可作为抗病毒，首先是抗疱疹病毒皮肤用药的优良有效成分。根据以上认识，此专利技术涉及外用能积聚在皮内的抗病毒制剂。此药含0.02-5%(重量)的5-异丙基-2′-β-脱氧尿核甙以及载体，稀释剂和/或其他制备外用药常用的添加剂。新专利技术的抗病毒药的制备是将0.02～5%(重量)的5-异丙基-2′-β-脱氧尿核甙与载体、稀释剂和/或其他制备外用药常用的添加剂混合即得。新专利技术的抗病毒药用于眼科疾病时，其制备方法是将0.1-1%(重量)5-异丙基-Z′-β-脱氧尿核甙与载体、稀释剂和/或其他制备药物常用的添加剂混合制成。按照本专利技术配制的药物有显著抗病毒效果，药物可制成油膏、凝胶、乳剂、混悬液、溶液、喷雾剂、粘剂等。抗病毒药内的有效成分因使用方法和治疗而不同。使用0.3～2%(重量)的5-异丙基-Z′-β-脱氧尿核甙于受治疗的皮肤，通常能取得满意疗效。按本专利技术配制抗病毒药时可用羊毛脂、凡士林、聚乙烯醇、蜂腊。此外，水、有机溶剂如乙醇也可作为首选。根据剂型的要求也可用稳定剂、乳化剂、表面活性剂和色素以及其它添加剂。按照本专利技术，除5-异丙基-Z′-β-脱氧尿核甙外，还可加入其他生物有效成分如抗炎剂氯霉素、皮肤安定剂六蓝烃、皮肤干燥剂如氧化锌等。本专利技术药物的制备与一般药物制备技术方法相同。5-异丙基-Z′-β-脱氧尿核甙已有成品，可按文献报导的方法生产例如Szabolcs，A.，Sagi，J.and Oetvoes，L.Carbohydrates，Nucleosides and Nucleotides2，197-211(1975);Nucleic Acids Rew.1，49-52(1975)。其物理特性如下白色，结晶，未加香料的粉末略有苦味，融点181-183℃，室温下溶于水，甲醇和乙醇，其溶解度分别为7.9mg/cm3、25.4mg/cm3和11mg/cm3。基本上不溶于苯、氯仿和二乙基乙醚。在室温下可储存多年而不分解。此成份用薄层色谱法以硅胶膜(Merck)及乙酸乙酯-甲醇(95∶5)层析其Rf-值为0.43，最大紫外线吸收在267.4±0.4nm，其克分子消光系数为9500±400，(n＝50)。毒性和皮肤有无损害的观察急性中毒以小白鼠、大白鼠、兔作毒性检测，腹膜腔内注射此成份14天，其50%致死剂量(LD50)如下小白鼠920mg/kg大白鼠820mg/kg兔2000mg/kg大白鼠30日毒性检测本文档来自技高网...

【技术保护点】
积聚于皮肤内的外用抗病毒药，内含与载体、稀释剂和／或其他常用于制备外用药的添加剂相混合的０．０２－５％（重量）５－异丙基－２′－β－脱氧尿核甙。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安娜萨博莱克斯，拉茨罗奥托夫斯，雅诺升萨吉，赫尔杰图德斯，阿蒂拉森姆索，萨苏赛福斯，埃斯特万苏尼亚，米克劳斯瓦吉达，卡特林马洛斯，桑多捷克索，埃瓦麦德韦西，乔治巴克萨，伊斯特万卡色尼斯，
申请(专利权)人：匈牙利科学院化学中心研究所，生物化学药物厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]