吉吡隆剂型制造技术

吉吡隆制剂的组分具有缓释的特性，该制剂包括吉吡隆的盐，纤维素聚合物基质和适量的药物赋形剂。基于此的剂型要求１８至２４小时释放出吉吡隆的９０％到９５％。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种缓释剂型配方，尤其是片剂或其它口服给药方式，以便缓慢释放出药物成分，吉吡隆(gepirone)。吉吡隆及其盐是抗抑郁药和抗焦虑药。它们被典型地应用于治疗压抑、精神抑郁症、冲动失调、恐慌的困挠及其类似病症。吉吡隆以即释剂型口服给药时，具有一个很短的半衰期，血流中达最大药物浓度的时间(Tmax)为大约1小时，T—50(即在控制的体外条件下，药物释放出50％的时间)为大约2.5—3小时。由于该药物的代谢速度很快、吉吡隆在过去一直是以几次小剂量给药物，例如5到10毫克，每天给药2至3次。这种多次给药方案会导致必须遵守该给药方案的问题。不服用第二次或第三次的药物会导致不可以接受的吉吡隆低血浆浓度。同时，研究指出，在服药后的15至20小时，吉吡隆的口服即释剂型会产生明显的人体血浆药物浓度的变化。吉吡隆具有如下名称(1)4，4—二甲基—1—〔4—〔4—(2—嘧啶基)—1—哌嗪基〕丁基〕—2，6—哌啶二酮，和(2)3，3—二甲基—1—〔4—〔4—(2—嘧啶)—1—哌嗪基〕丁基〕—戊二酰亚胺可用吉吡隆的盐酸盐，盐酸吉吡隆(gepironeHCl)进行有效的给药。吉吡隆盐酸盐的制备在美国专利4,423,049的实施例7中有述，该专利所有者为D.L.Temple等人。吉吡隆的主要代谢产物是1—(2—嘧啶基)哌嗪(1—pp)。1—pp的释放被认为是产生副作用的原因，这些副作用包括头晕、恶心、头痛及瞌睡。已经发现，吉吡隆可以以缓释剂型的方式(ER方式)每天一次口服给药，该剂型包括吉吡隆盐酸盐，纤维素聚合物基质和适量的药物赋形剂。制成的吉吡隆缓释剂型为口服形式，该剂型应在大约19至大约24小时内释放出90％至95％的活性成分，吉吡隆。本专利技术涉及这些处方，基于这些处方的剂型，其制备方法和这些处方及剂型的用途。附图说明图1为按特定给药规律给药的活性成分吉吡隆平均血浆浓度对时间所做的图。图2为按特定给药规律给药的作出的吉吡隆的主要代谢产物(1—(2—嘧啶基)哌嗪(1—pp)的平均值浆浓度对时间关系图。图3表示出，对给出的三种给药方式，药物在体外溶解的百分率对给药后的时间所做的图(最大至8小时)。图4指出了按前述给药方式给药，给以缓释制剂后体内吸收的吉吡隆的百分率对时间所作的图。用以得出上述数据的实验步骤在下文中有更详细的讨论。本专利技术的处方组成，剂型及方法对于即释吉吡隆系统来说具有几项优点。由于缓释剂型在24小时内只需给药一次，病人对给药方案的配合会更好一些。这样，当服用缓释制剂时，血浆药物浓度不会产生不可接受的剧裂变化—即，初始药物浓度很高，以至于产生了我们所不希望发生的副反应；同时，药物浓度下降很快，以至于低于治疗浓度。第二个优点，通常与代谢产物(即1—pp)浓度有关的副作用在使用控释制剂时可减至最低程度。本专利技术中另一方面的优点是，按照本专利技术所制出的特定的片剂为卵形，这就提高了片剂的表面积并改善了吉吡隆在片剂中的溶出。吉吡隆给药的缓释口服剂型典型包括(以重量百分比)(a)约0.6％至10.7％的吉吡隆盐酸盐，(b)约72.7％至约82.1％的羟丙基甲基纤维素，该纤维素的粘度范围为约15,000至约100,000cps，(c)约0％至0.3％的氧化铁，(d)约11.0％至16.7％的微晶纤维素，(e)约0.42％至0.47％的胶体二氧化硅，和(f)约0.3％至1.0％的硬脂酸镁。如图1和图2所示，将口服摄入吉吡隆后人体内吉吡隆和1—pp的平均血浆浓度对时间作图。比较这些图可以看出，总体来说，代谢产物1—pp的血浆浓度比吉吡隆的血浆浓度要高，那么，值得注意的是，当服用吉吡隆的缓释制剂时，与高1—pp浓度有关的副反应的发生将降低。当吉吡隆的缓释制剂以口服的方式给人体服用后，达峰时间(Tmax)平均为约4.8至约5.6小时，以这些数值与即释剂型的平均达峰时间相比，其为约1.3小时。图3表明了体外药物8小时的溶出状况，注意在30分钟时，吉吡隆溶出至显著水平。在8小时内，药物释放出60％至80％入血。图4证明了吉吡隆可从缓释剂型中良好地持续吸收24小时以上。这样，使吉吡隆的缓释制剂可保证药物吸收及向体内的转运时间高达30小时。平均来讲，为了达到缓释剂型中吉吡隆90％至95％的吸收，需大约18至约24小时。图4中还表明，缓释制剂中没有吉吡隆的过早释放或“剂量倾倒”现象。T—50值在2.5小时或5小时时、服用20和25毫克剂量吉吡隆口服缓释制剂以大约相同的速率吸收。本专利技术中吉吡隆缓释制剂的配方组成和各剂型是设计用来向哺乳动物，尤其是患病的人体内转送可产生抗焦虑作用的有效量的吉吡隆或吉吡隆的药学上许可的盐。可考虑使用的有效剂量为约每公斤体重0.01至40mg。用于某些中枢神经系统失调症时，推荐使用每天15至90毫克，尤其是每天30至60毫克。见美国专利4,771,053，专利所有者Cott等。本专利技术只用于吉吡隆及其盐以口服摄入剂型给药的问题。这样，片剂，胶囊剂，微胶囊，锭剂，粉剂，混悬剂，糖浆剂及类似剂型为适合剂型。优选使用片剂。专利申请人已发现，当通过凸形片剂给药时，吉吡隆盐酸盐配方组成的溶解性质被增加，这种片子可使用装配有凹形制片模具的压片机来制造。球形片，即圆形片和胶囊形片比较有效，但现在已非优选片形了。口服配方成分包括多种适宜其各自功能的有效量的传统药用赋形剂。因此，适量的传统添加物，如下所列都是有用的聚合物基质(例如壳聚糖、羟烷基纤维素)，辅助粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(例如，乳糖、糖、玉蜀黍淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、纤维素、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如淀粉)，润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，调色剂(如氧化铁)，等等。可以使用这些类型试剂的混合物。通常，本专利技术配方的组成包括重量百分比约0.5％至约12.0％的活性药物成分和约99.％至约88.0％的保持剂和其它赋形剂。对于口服制剂的各配方和各剂型，使用聚合纤维素基质或保持剂是优选的，适宜的基质包括粘度在约15,000cps至约100,000cps的羟烷基取代的烷基纤维素。K15M和K100M级的(即，相应粘度为15,000cps和100,000cps)羟丙基甲基纤维素(HPMC)是优选的。以磷酸氢二钙或乳糖替代部分或全部的羟丙基甲基纤维素基质通.常地提高溶出速率。优选的口服制剂配方使用吉吡隆的盐酸盐(gepirone·HCl)，并以片剂的形式服用，片剂的硬度大约12到约25SCU，最好为16SCU。文中的“总调色剂”一词，本申请人是指在配方中使用的所有调色剂浓度的总和。文中表达的优选意义。除非另有所述，本中引述的所有百分比均为基于各组分总重的重量百分比。本文中提到的所有成果也都通过参考并入本文。制作步骤几种制成剂型的配方组分列于下文的表1和表3中。gepironeHCl的制备按照美国专利U.S.4,423,049所叙述的步骤。羟丙基甲基纤维素(HPMC)为崩解维持剂。氧化铁为调色剂，胶体二氧化硅为润滑剂，微晶纤维素(MCC)为助压剂(或结合剂)，硬脂酸镁为制片润滑剂。下面的方案为制备吉吡隆缓释混合物的流程图(图5)然后，将所制得混合物直接压成片或制成微球。如果制本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括下列成分的制作吉吡隆口服缓释剂型的药物配方： （ａ）大约０．５％至大约１２．０％（重量百分比）的吉吡隆盐酸盐； （ｂ）大约７０％至大约８５％（重量百分比）的药用纤维素聚合物基质，和； （ｃ）适量的一种或多种药用赋形剂，这里，剂型中ｇｅｐｉｒｏｎｅ的释放速度须保证大约１８至２４小时获得ｇｅｐｉｒｏｎ约９０％９５％的吸收。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ST戴维，CE加利安，JCH乔，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]