大黄素在制备延缓慢性肾衰的药物中的应用制造技术

一种治疗糖尿病肾病及延缓慢性肾衰的药，它含有大黄素，它是制成含大黄素的口服胶囊或含大黄素的口服水溶液。给药剂量为１００～２００ｍｇ／日。该药物能防治糖尿病大鼠肾脏的肥大，纠正其血流动力学异常；能够减轻糖尿病肾病大鼠肾脏的损伤，保护肾功能；能够纠正糖尿病时血脂代谢异常；能够减少糖尿病时肾脏组织中细胞外基质的生长，减缓肾小球的硬化。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及蒽醌化合物，具体地说是含大黄素的治疗糖尿病肾病的药。糖尿病是因胰岛素分泌绝对或相对缺乏而导致的一种代谢性疾病。作为具有重要生物学活性的激素，胰岛素能够调节机体血糖水平，促进体内蛋白质和脂肪酸的合成。糖尿病患者由于缺乏胰岛素，在患者体内出现一系列代谢紊乱的同时，重要的生命器官，如心脏、肾脏、外周神精组织，及视网膜等可出现严重的结构与功能的损伤，其中糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，而糖尿病肾病又是慢性肾功能不全终末期肾衰(即称尿毒症)的主要原因之一。除胰岛素治疗外，糖尿病，尤其是糖尿病肾病迄今仍缺乏行之有效的治疗药物。本专利技术的目的是提供一种对糖尿病肾病的治疗有显著疗效，进而能延缓慢性肾衰的药物。本专利技术的技术方案如下一种治疗糖尿病肾病的药，它含有大黄素 它是制成含大黄素的口服胶囊或含大黄素的口服水溶液。给药的剂量为100～200mg/日大黄素为宜。一种延缓慢性肾衰的药，它含有大黄素，它是制成含大黄素的口服胶囊或含大黄素的口服水溶液，给药的剂量为100～200mg/日大黄素为宜。本专利技术延缓慢性肾衰的药也可以制成复方，即含有大黄素和巯甲丙脯酸。它也可以制成口服胶囊和口服水溶液。给的剂量为100～200mg/日大黄素和50～150mg/日巯甲丙脯酸。大黄系蓼科植物，为我国重要的药材之一。主产于我国青海、甘肃、宁夏、内蒙一带。大黄素是大黄所含蒽醌衍生物中的一种成份。掌叶大黄中，含蒽醌衍生物总量为3.5％，其中大黄素的含量为1.27％。已有的研究证实，大黄素具有一定的抗菌、消炎、抗肿瘤等作用。实验证明，雌性SD大鼠(体重200±30g)服用10mg/kg大黄素，给药后30min血中即可测出50ng/mL的大黄素，4小时达到血药浓度高峰，达350～500ng/mL，12小时降至50ng/mL以下。大黄素的毒性极小，实验表明单项给药3.0g/kg仍未观察到动物的死亡。我们的研究发现，大黄素不仅能够治疗糖尿病肾病，而且可以延缓慢性肾衰。口服大黄素能控制糖尿病的大鼠甘油三脂和胆固醇的升高，用离体肾灌注技术，糖尿病大鼠经大黄素治疗后，其肾组织代谢水平明显得到控制，表现为氧耗量和菊粉清除率都有降低。大黄素治疗组的大鼠肾脏重量及肾组织中蛋白质、DNA、RNA含量明显小于对照组。糖尿病肾病大鼠肾脏血流动力学研究表明，服用大黄素能使菊粉清除率和肾血流量减少，滤过分数也呈减少趋势。糖尿病肾病大鼠的组织形态学分析表明，服用大黄素能使肾小球体积和系膜区面积明显减小。并且能明显抑制系膜细胞产生纤维连接蛋白(FN)，能使系膜细胞小丘减小，减少。总之，(1)大黄素能够防治糖尿病肾病大鼠肾脏的肥大，纠正其血流动力学异常；(2)大黄素能够减轻糖尿病肾病大鼠肾脏的损伤，保护肾功能；(3)大黄素能够纠正糖尿病时血脂代谢异常；(4)大黄素能够减少糖尿病时肾脏组织中细胞外基质的生长，减缓肾小球的硬化。进一步研究表明，大黄素对大鼠慢性肾衰有延缓作用。口服大黄素能减小肾脏指数；能降低肾组织中RNA、DNA及蛋白质的含量；能降低血清肌酐和尿素氮；能降低血脂水平；能降低尿蛋白水平；能降低氧耗量和菊粉再生量；能抑制系膜细胞的生长；能抑制肾小管上皮细胞的增殖。因此大黄素能延缓慢性肾衰。 附图说明图1.大黄素对糖尿病肾病大鼠蛋白质排泄量的影响；图2a.不同时间两组平均肾小球体积的比较；图2b.不同时间两组平均肾小球系膜区面积的比较；图3.大黄素作用后系膜细胞培养上清液中FN水平的改变；图4.大黄素作用后系膜细胞相连FN水平的改变；图5.大黄素对系膜细胞小丘形成数目的影响；图6.灌服大黄素后不同时间血对系膜细胞增殖的抑制作用；图7.不同剂量大黄素对系膜细胞增殖的影响；图8a.不同浓度大黄素对鼠系膜细胞增殖的影响；图8b.不同浓度大黄素对人系膜细胞增殖的影响；图9.大鼠服不剂量大黄素的血清对肾小管上皮细胞增殖的影响；图10.大鼠1次或慢性服大黄素的血清对肾小管上皮细胞增殖的影响；图11.大黄素纯品对肾小管上皮细胞增殖的直接影响；以下通过实施例进一步说明本专利技术。实施例1.大黄素治疗糖尿病肾病的作用1.大黄素治疗大鼠实验性糖尿病肾病的作用1.1.糖尿病肾病大鼠动物模型的建立采用单侧肾切除合并链脲菌素注射的方法。建立此模型方法简述如下雌性8D大鼠，体重180±20g，腹腔麻醉及无菌条件下，行左肾切除术。手术后7天，轻度乙醚麻醉下，尾静脉注射链脲菌素(35mg/kg)。72小时测定血糖浓度，血糖水平＞250mg/100mL认为模型成立。列入实验观察对象。1.2.实验设计及分组实验大鼠分为4组单侧肾切除大鼠对照组(n＝6)；糖尿病对照组(n＝18)；糖尿病大黄素治疗组(n＝10)；和正常对照组(n＝9)。其中，大黄素治疗组经口灌服大黄素溶液1mL/200g(体重)(浓度2mg/mL)剂量为10mg/kg/日，连续用药120天后宰杀动物，检测治疗效果，余下各组动物给等量蒸馏水为对照。1.3.结果1.3.1血糖体重等一般状态的变化各组大鼠实验前体重无显著差别，单侧肾切除后体重有轻度减轻，但减少幅度＜10％。链脲菌素注射后，大鼠的体重与对照组相比明显减少。大黄素治疗后，两组体重差别不明显。实验结果表明，实验前各组血糖无明显差异。链脲菌素注射后，血糖水平显著升高与正常组差异明显，说明糖尿病动物模型成立。(17.63±1.17mmol/L Vs6.32±0.34mmol/L P＜0.01)。经大黄素治疗后，两组血糖相比，无明显差异(22.1±3.1Vs20.4±2.6mmol/L P＜0.05)，均显著高于正常对照组，说明大黄素无明显降低血糖的作用。1.3.2血脂代谢的影响实验前各组血脂无显著的差异，大鼠经链脲菌素注射出现糖尿病时，血脂代谢出现明显的异常。表现为甘油三酯和胆固醇的升高。经大黄素治疗后，升高的甘油三酯和胆固醇得到明显地控制。表现为降低甘油三酯、胆固醇水平，升高高密度脂蛋白(HDL)，降低极低密度和低密度脂蛋白水平(VLDL和LDL)。见表1. 1.3.3大黄素对糖尿病大鼠肾组织代谢水平的影响应用离体肾灌经技术可以研究肾组织的代谢水平，结果表明，与正常组大鼠肾脏相比，糖尿病大鼠肾脏的菊粉清除率和尿量明显增加，同时氧耗量也明显增加。糖尿在鼠经大黄素治疗后，其肾组织代谢水平明显得到控制。表现为氧耗量小于非治疗组大鼠肾脏的氧耗量，同时，菊粉清降率也低于糖尿病组。如表2所示表1. 大黄素对糖尿病大鼠血脂和脂蛋白代谢的影响(x±s)类别 A组(n＝9) B组(n＝10) C组(n＝10)甘油三脂(mmol/L) 0.67±0.131.87±0.52*1.53±0.40*△胆固醇(mmol/L)3.49±0.715.14±1.09*3.91±1.12*△HDL-CH(mmol/L)1.49±0.291.47±0.27 1.86±0.42*△LDL-CH(mmol/L)1.71±0.512.70±0.69*1.38±0.47△VLDL-CH(mmol/L) 0.32±0.060.99±0.13*0.82±0.19*注与A组比较，*P＜0.01；与B组比较，△P＜0.05(下同)A组正常对照组B组糖尿病组C组大黄素治疗组表2.大黄素对糖尿病本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗糖尿病肾病的药，其特征是含有大黄素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黎磊石，
申请(专利权)人：中国人民解放军肾脏病研究所，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]