新颖的N-取代的吡咯烷衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ （１） 一种新颖的Ｎ－取代的吡咯烷衍生物，它对平滑肌蕈毒碱受体有高的选择性和强效拮抗作用，它可用来治疗过敏性肠综合征等，其特征在于是通式（１）表示的化合物，其中Ｒ表示氢原子、卤原子或低级烷氧基，以及其制备方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的N-取代的吡咯烷衍生物，它对平滑肌蕈毒碱受体(而不是心蕈毒碱受体)具有高度的选择性和强效拮抗作用，可用来治疗改变的平滑肌能动性和紧张性，如过敏性肠综合征、憩室病、小便失禁、食管弛缓不能和慢性阻塞性气道病，本专利技术还涉及该吡咯烷衍生物的制备方法。
技术介绍
抗胆碱能剂已经作为治疗过敏性肠综合征的一种药物，但是它没有显著的治疗效果，这部分是由于其缺乏组织选择性。同样，尽管已经公开了有抗平滑肌蕈毒碱受体的选择性拮抗作用的化合物(日本未审查专利公开号平2-282360和平7-149640)，但这些化合物也没有充分解决副作用(如瞳孔开大)。而且，化合物的吡咯烷环碳原子上连接了二苯基烷基部分，该结构与本专利技术化合物的结构不同，在本专利技术中，二苯基烷基部分与吡咯烷环的氮原子相连。本专利技术的目的是提供一种新颖的N-取代的吡咯烷衍生物，该衍生物对平滑肌蕈毒碱受体有较高的选择性和强效拮抗作用，它可用来治疗过敏性肠综合征等。通过致力于研究开发对平滑肌蕈毒碱受体有高选择性和强效拮抗作用且瞳孔开大副作用较少的药物，本专利技术者已经发现以下通式(1)表示的新颖的N-取代的吡咯烷衍生物具有很高的安全性，它可用来治疗过敏性肠综合征等，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及通式(1)表示的N-取代的吡咯烷衍生物，药学上可接受的盐以及具有至少一种或多种该物质作为有效组分的治疗过敏性肠综合征用的药物， 其中R指氢原子、卤原子或低级烷氧基。本专利技术中通式(1)表示的化合物的药学上可接受的盐指酸加成物，如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。本专利技术中的“低级烷氧基”指有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。“卤原子”指氟、氯、溴和碘原子。根据本专利技术，通式(1)表的化合物可通过下列方法来制得， 其中R如上所述。通式(1)化合物可通过通式(4)表示的化合物水解制得， 其中R如上所述。在使用酸催化剂的场合下，水解可在加热下进行，宜在70-110℃下，例如用无机酸如浓硫酸。另一方面，在碱性水解情况下，它可在醇中进行，例如采用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，它最好是在回流的叔丁醇中用氢氧化钾来进行。通式(4)化合物也是新颖的化合物，它可通过通式(3)表示的化合物与通式(2)表示的化合物反应来制得，或是通过从通式(3-a)表示的化合物去保护制得的通式(3)化合物的反应来制得。 其中X指卤原子； 其中R如上所述，Boc指叔丁氧羰基。反应可根据常规方法进行，在无机碱或有机碱存在下使通式(3)化合物与通式(2)化合物反应，或用三氟乙酸处理通式(3-a)化合物的保护基团，然后再与通式(2)化合物反应。通过通式(3-a)化合物去保护获得的通式(3)化合物可用于下一步骤，而不必分离出去保护的产物。此时，对于碱，诸如三乙胺的有机碱是较佳的。另外，对于溶剂，可采用惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮，但其中N-甲基-2-吡咯烷酮是较佳的。反应宜在室温至200℃下进行，较佳的是在100-150℃下进行。专利技术实施的最佳方式下面将根据具体的实施例来描述本专利技术，但是本专利技术不限于这些实施例。另外，关于本专利技术的化合物，根据吡咯烷环3位不对称碳存在光学异构体，它们全都包括在本专利技术内。另外，本专利技术化合物的水合物也同样包括在本专利技术的范围内。此外，本专利技术中所用简称有下列含义。MS 质谱法1H-NMR 质子核磁共振谱NMP N-甲基-2-吡咯烷酮FAB MS 快速原子轰击质谱法实施例14--2，2-二苯基丁腈的制备在20毫升NMP中加入2.54克4-溴-2，2-二苯基丁腈，1.79克3-(3-氯苄氧基)吡咯烷和1.29克三乙胺，使化合物在140℃下搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取物。浓缩有机层，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，获得1.81克棕色油状目标化合物。FAB MS431+实施例2至4用实施例1的方法获得下列化合物。 实施例54--2，2-二苯基丁腈的制备在冰冷却和搅拌下在2.0克1-叔丁氧羰基-3-(3-氟苄氧基)吡咯烷中加入10毫升三氟乙酸，然后使混合物在0℃下搅拌30分钟，然后蒸馏出过量的三氟乙酸。在残余物中加入2.0克4-溴-2，2-二苯基丁基、2.0克三乙胺和20毫升NMP，使混合物在140℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入二氯甲烷，然后用水洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，获得0.53克棕色油状目标化合物。FAB MS415+ 实施例6至8用实施例5的方法获得下列化合物。 实施例94--2，2-二苯基丁酰胺的制备在1.80克4--2，2-二苯基丁腈中加入1.41克氢氧化钾和15毫升叔丁醇，使混合物回流48小时。将反应混合物倒人冰水中，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化残余物，获得1.57克黄色油状目标化合物。MS448(M+)元素分析(％)为C27H29ClN2O2·1/5H2OC H N计算值 71.65 6.54 6.18测定值 71.36 6.52 6.17 实施例10至14用实施例9的方法获得下列化合物。 实施例15(R)-4--2，2-二苯基丁酰胺的制备用实施例3获得的8.93克的(R)-4--2，2-二苯基丁腈，进行实施例9的方法，获得7.88克油状目标化合物。由于该油在静置后结晶，因此用二异丙基醚对其重结晶，获得白色粉末状晶体的目标化合物。熔点91.0-93.0 ℃。旋转角度D-5.1(C＝1.3，MeOH)元素分析(％)C27H29ClN2O2·2/5H2OC H N计算值71.096.586.14发现值71.076.426.12 实施例16(S)-4--2，2-二苯基丁酰胺的制备用实施例4获得的460毫克4--2，2-二苯基丁腈，进行实施例9的方法，获得413毫克油状目标化合物。旋转角度D5.1(C＝1.1，MeOH)元素分析(％)C27H29ClN2O2·2/5H2OC H N计算值71.096.586.14发现值71.006.805.92实验实施例1.对乙酰胆碱诱导回肠收缩的拮抗作用(体外实验)击晕Hartley雄性豚鼠并放血处死。取出回肠制得1.5-2厘米的制备物。将该制备物固定在充有Tyrod溶液(28℃)的10毫升器官浴中，溶液中鼓入95％O2/5％CO2。施加到制备物上的最初静止张力为1克，记录等长的肌张力测定值。根据从10-9M-3×10-6M乙酰胆碱时浓度响应曲线向右偏移程度的Schild曲线测得的pA2，显示出测试药物的作用。2.对乙酰胆碱诱导瞳孔收缩的拮抗作用(体外实验)用戊巴比妥钠麻醉日本白色雄兔，放血处死。取出眼球，制得瞳孔括约肌的制备物。将该本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（１）表示的Ｎ－取代的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐，＊＊＊ （１）其中Ｒ是氢原子、卤原子或低级烷氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：宫地弘幸，星野正人，安藤尚基，小林文义，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]