8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯及-辛烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的８－氮杂二环［３．２．１］辛－２－烯及－辛烷衍生物，它们是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学性质，本发明专利技术化合物可用于治疗与中枢神经系统（ＣＮＳ）的胆碱能系统有关的各种疾病或失调，与平滑肌收缩有关的疾病或失调，内分泌疾病或紊乱，与神经变性有关的疾病或失调，炎症性疾病或不适，疼痛，以及终止化学物质滥用所引起的戒断症状。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,.2.1]辛－2－烯及－辛烷衍生物的制作方法
本专利技术涉及新的8-氮杂二环辛-2-烯和-辛烷衍生物，它们是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学性质，本专利技术化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统有关的各种疾病或失调，与平滑肌收缩有关的疾病或失调，内分泌疾病或紊乱，与神经变性有关的疾病或失调，炎症性疾病或不适，疼痛，以及终止化学物质滥用所引起的戒断症状。
技术介绍
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物效能，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。众所周知，在与记忆或识别有重要关系的大脑区域中，毒蕈碱样ACh受体从数量上要优于烟碱样ACh受体，因此，旨在开发治疗记忆相关病症药物的大量研究也都集中于合成毒蕈碱样Ach受体调节剂。然而，近年来人们对烟碱样ACh受体调节剂的开发产生了极大兴趣。一些疾病与胆碱系统的变性有关，即阿尔茨海默(Alzheimer)型老年性痴呆，与酒精中毒有直接关系的器质性脑损伤疾病导致的血管性痴呆和识别损伤。的确，有数种CNS病可归因于胆碱能缺乏、多巴胺缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺的缺乏。本专利技术致力于提供可用于治疗或诊断用的新型烟碱样受体调节剂，这些调节剂的结构类似于WO98/54181(NeuroSearch A/S)中所述的化合物。专利技术概述本专利技术致力于提供新的烟碱样受体调节剂，这些调节剂可用于治疗与胆碱能受体，特别是烟碱样ACh受体(nAChR)有关的疾病或失调。由于它们的药理学性质，本专利技术化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统有关的各种疾病或失调，与平滑肌收缩有关的疾病或失调，内分泌疾病或紊乱，与神经变性有关的疾病或失调，炎症性疾病或不适，疼痛，以及终止化学物质滥用所引起的戒断症状。本专利技术化合物还可以在多种诊断方法，特别是体内受体成像(神经成像)中用作诊断工具或监测药物，而且它们可以以标记或非标记形式使用。本专利技术的第一个方面提供了标记或非标记形式的通式(I)化合物，或它的任何对映体或其任何混合物，或其可药用盐 其中 代表单键或双键；R代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，单-或多-环芳基，或芳烷基；以及R1代表下式基团 其中R2代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基或荧光基团；或者R1代表单环或多环芳基，该芳基被选自以下的取代基取代一次或多次烷基，环烷基，环烷基-烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，OCF3，CN，氨基，氨基甲酰基，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基团；其中X和Y彼此独立地代表氧或硫，n为0，1或2，且R′和R″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团；或者R1代表饱和，部分饱和或不饱和5-或6-元单环杂环基，该杂环基可被选自如下的取代基取代一次或多次烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，硫基(sulfanyl)，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基团；其中X和Y彼此独立地代表氧或硫，n为0，1或2，且R′和R″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团；或者R1代表由含有一个杂原子的5-或6-元单环杂环基与苯环稠合或与另一个饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基稠合组成的二环杂环基，其可被选自如下的取代基取代一次或多次烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，硫基，氨基，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基团；其中X和Y彼此独立地代表氧或硫，n为0，1或2，且R′和R″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团。本专利技术的第二个方面提供了包括治疗有效量的本专利技术化合物或其可药用加成盐以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术的第三个方面提供了包括处于适当容器内的单位剂量形式的本专利技术药物组合物的分析试剂盒。本专利技术的第四个方面提供了本专利技术化合物在生产用于治疗或缓解有生命动物(包括人类)的疾病或失调的药物中的应用，所述疾病或失调能对烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)调节剂的作用产生应答。本专利技术的第五个方面提供了标记或非标记形式的本专利技术化合物或其任何对映体或它们的任何混合物在生产用于诊断有生命动物(包括人类)的失调或疾病的诊断药中的应用，所述疾病或失调能对烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)调节剂或5-羟色胺受体调节剂的作用产生应答。本专利技术的第六个方面提供了制备本专利技术化合物的方法，该方法包括A)使式(II)化合物 其中R如本文定义，与式R1-Li化合物(其中R1如本文所定义)反应，接着脱水所得化合物；或B)使式(III)化合物 其中R如本文所定义，与式R1-X化合物反应，其中R1如本文所定义，且X代表卤素，硼酸，或三烷基甲锡烷基；或C)还原式(IV)化合物 其中R1如本文所定义。本专利技术的第七个方面提供了治疗或缓解有生命动物(包括人类)对烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)调节剂的作用产生应答的疾病或失调的方法，该方法包括对需要治疗或缓解的这类有生命动物(包括人类)施用治疗有效量的本专利技术化合物的步骤。本专利技术的最后一个方面提供了应用物理检测方法无损伤测定完整无损的有生命动物或人体中痕量化合物分布的方法，其中的痕量化合物为标记或非标记形式的本专利技术化合物或其对映体或它们的混合物，或它们的可药用盐。根据下文的详细描述及实施例，本专利技术的其它目的对本领域技术人员而言是显而易见的。专利技术详述新的8-氮杂二环辛-2-烯及-辛烷衍生物本专利技术的第一个方面提供了新的8-氮杂二环辛-2-烯或-辛烷衍生物。本专利技术的8-氮杂二环辛-2-烯和-辛烷衍生物可以以标记或非标记形式的通式1化合物、或它的任何对映体或其任何混合物、或它们的可药用盐表征 其中 代表单键或双键；R代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，单-或多-环芳基，或芳烷基；以及R1代表下式基团 其中R2代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基或荧光基团；或者R1代表单环或多环芳基，该芳基被选自以下的取代基取代一次或多次烷基，环烷基，环烷基-烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，OCF3，CN，氨基，氨基甲酰基，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基团；其中X和Y彼此独立地代表氧或硫，n为0，1或2，且R′和R″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团；或者R1代表饱和，部分饱和或不饱和的5-或6-元单环杂环基，该杂环基可被选自如下的取代基取代一次或多次烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，CF3，OCF本文档来自技高网...

【技术保护点】
标记或非标记形式的通式（Ⅰ）化合物，或它的任何对映体或其任何混合物，或它们的可药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ＊代表单键或双键； Ｒ代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，单－或多－环芳基，或芳烷基；以及 Ｒ↑［１］代表下式基团： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［２］代表氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，氨基或荧光基团；或者 Ｒ↑［１］代表单环或多环芳基，该芳基被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基，环烷基，环烷基－烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基－烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，ＯＣＦ↓［３］，ＣＮ，氨基，氨基甲酰基，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的５－或６－元单环杂环基，以及式－Ｘ－Ｒ′（－Ｙ－Ｒ″）↓［ｎ］的基团；其中Ｘ和Ｙ彼此独立地代表氧或硫，ｎ为０，１或２，且Ｒ′和Ｒ″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团；或者 Ｒ↑［１］代表饱和，部分饱和或不饱和的５－或６－元单环杂环基，该杂环基可被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基－烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＣＮ，硫基，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的５－或６－元单环杂环基，以及式－Ｘ－Ｒ′（－Ｙ－Ｒ″）↓［ｎ］的基团；其中Ｘ和Ｙ彼此独立地代表氧或硫，ｎ为０，１或２，且Ｒ′和Ｒ″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团；或者 Ｒ↑［１］代表由含有一个杂原子的５－或６－元单环杂环基与苯环稠合或与另一个饱和、部分饱和或不饱和的５－或６－元单环杂环基稠合组成的二环杂环基，其可被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，亚甲二氧基，羟基，烷氧基，烷氧基－烷基，烷氧基－烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，卤素，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＣＮ，硫基，氨基，硝基，单环或多环芳基，饱和、部分饱和或不饱和的５－或６－元单环杂环基，以及式－Ｘ－Ｒ′（－Ｙ－Ｒ″）↓［ｎ］的基团；其中Ｘ和Ｙ彼此独立地代表氧或硫，ｎ为０，１或２，且Ｒ′和Ｒ″彼此独立地代表烷基或环烷基；或荧光基团。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D彼得斯，GM奥尔森，SF尼尔森，EO尼尔森，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]