治疗镰刀形红细胞贫血病及地中海贫血病的方法技术

本发明专利技术提供一种用蛋白Ｃ治疗镰刀形红细胞贫血病及地中海贫血病的方法。申请专利的发明专利技术为潜在的重症和虚弱失调提供一种能够避免诸如出血、毒性、及现有的抗凝血剂所广泛产生的并发症的必要疗法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求1998年11月23日提交的临时申请60/109474的优先权。本专利技术涉及医学，尤其是用蛋白C治疗镰刀形红细胞贫血病及地中海贫血病。蛋白C是维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶和天然的抗凝剂，通常在凝血级联反应中作为抗凝剂使Va和VIIIa因子失活而在止血调节中发挥作用。人蛋白C作为一个双链酶原在体内循环，但其在内皮细胞及血小板细胞表面，经凝血酶有限的蛋白水解而转化为活化的蛋白C(aPC)，同细胞表面膜蛋白，凝血调节蛋白形成复合体而发挥作用。aPC连同其他一些蛋白，可能作为血凝结的重要下游调节因子，防止血栓的形成。除了其抗凝作用外，aPC通过抑制细胞因子(如TNF和IL-1)的产生而具有抗炎症的功能，也可表现有利于血块溶解的血纤维蛋白溶酶的性质。因此蛋白C酶系统代表了一种抗凝血、抗炎症、血纤维蛋白溶解的主要生理机理。镰刀形红细胞贫血病(SCD)和地中海贫血病为遗传性血红蛋白病，其特征在于血红蛋白结构上的缺陷。SCD包括导致血红细胞镰刀形化的疾病，包括镰刀形细胞贫血病(由于两种血红蛋白S基因而致)，镰刀形γ-地中海贫血病(一种血红蛋白S基因及一种γ-地中海贫血病基因而致)，血红蛋白SC疾病(一种血红蛋白S基因及一种血红蛋白C基因而致)，及稀有疾病，血红蛋白C哈莱姆病。地中海贫血病包括β-地中海贫血病和γ-地中海贫血病。这些遗传病具有明显的致病性和致死性，影响了非美后裔，及地中海，中东，东南亚后裔个体。这些病通常导致剧烈疼痛的部分原因是由于损坏的血红细胞经循环州系统阻碍血液自由流动而引起局部缺血。由于镰刀形细胞的特定特征如异常的粘附性和缺乏膜磷脂不对称性参与了血栓形成的过程，因而SCD被认为是血栓形成前的状态，。SCD的大部分致病性似乎与微血管堵塞导致广泛的局部缺血和不可逆的器官损伤的现象相关。此外，对地中海贫血病病人的尸体解剖表明有44％的人有肺微血栓栓塞。。研究人员运用敏感性分析凝血证明患有SCD的成年人存在有高凝血性状态导致血管堵塞的迹象。血管堵塞是包括了细胞的，血管的，体液的因子，可能还有凝血事件在内的复杂的过程。患SCD儿童并发症最严重的可能是中风的发生。。蛋白C的缺乏和凝血酶产生的增强在患SCD或地中海贫血病病人中已有报道；。SCD或地中海贫血病中低的蛋白C水平是由于其产量减少或者消耗增加。因此，SCD或地中海贫血病的病人中存在凝血的不平衡，不平衡的凝血反过来导致在这些病人中所观察到的不利的临床结果发生。目前，尚无有效的治疗方法阻止与SCD或地中海贫血病相关的疼痛的产生或纠正其致病基因。目前的治疗方法包括葡萄糖和电解质静脉注射液，麻醉镇痛药，以及抗炎症试剂。近来，化学治疗试剂羟基脲被运用于越来越多的镰刀形红细胞贫血病病人中。更严重的病例或随后的局部缺血中风中，使用换血或骨髓移植。。预防性输血仅仅对于那些中风的SCD病人而言可以运用。因此，对于患SCD或地中海贫血病的病人而言，需要有一种安全有效的治疗方法。本专利技术首次阐述了一种利用蛋白C治疗SCD和地中海贫血病的疗法。蛋白C具有抗凝血，抗炎症和血纤维蛋白溶酶活性，对发生于SCD和地中海贫血病病人中的高凝状态和蛋白C缺乏有治疗作用。本专利技术提供了一种治疗镰刀形红细胞贫血病(SCD)或地中海贫血病病人的方法，包括给病人施用药学上有效量的蛋白C。本专利技术进一步提供一种治疗镰刀形红细胞贫血病(SCD)或地中海贫血病病人方法，包括给病人施用药学上有效量的活化蛋白C，使活化蛋白C的血浆水平达到2ng/ml到300ng/ml。正如本专利技术所公开和要求保护的，为了本专利技术的目的，下面对一些术语进行定义。蛋白C指维生素K依赖性丝氨酸蛋白水解酶，具有抗凝性，抗炎症，血纤维蛋白溶解活性，包括但不局限于，血浆来源的蛋白C和重组产生的蛋白C。尽管蛋白C也可指其他种或来源的蛋白C，其包括且尤其指具有蛋白C水解活性，酰胺水解活性，酯水解活性，和生物学活性(抗凝，血纤维蛋白溶解活性，抗炎症)的人蛋白C。蛋白C的来源实例在Gerlitz，et al.，美国专利No.5,453,373，和Foster，etal.，美国专利No.5,516,650,中有阐述，其所有的教导都在此引入以供参考。酶原—一种蛋白水解酶的酶学不活化形式的前体。此处所用的蛋白C酶原，指分泌的蛋白C单链或双链不活化形式。活化蛋白C或aPC指通过有限的蛋白水解被转化为其活化形式的蛋白C酶原。尽管aPC也包括其他种类或来源，其包括且尤其指具有蛋白C水解活性，酰胺水解活性，酯水解活性，和生物学活性(抗凝，血纤维蛋白溶解活性，抗炎症)的人蛋白C。蛋白C来源的实例在上述蛋白C的阐述中已有记录。HPC-人蛋白C酶原。rhPC-重组人蛋白C酶原。r-aPC-重组人活化蛋白C酶原通过在体外活化r-hPC或直接将源于原核细胞，真核细胞，转基因动物或植物的蛋白C的活化形式分泌而获得，例如从人肾293细胞中以酶原形式分泌并通过本领域技术人员熟知的技术进行纯化及活化，这些技术在Yan，美国专利No.4,981,952，和Cottingham，WO97/20043中有阐述，其所有的教导都在此引入以供参考。血浆来源的活化蛋白C—活化蛋白C的产生可以通过Eibl，美国专利No.5,478,558中所述活化血浆HPC而得，其所有的教导都在此引入以供参考。连续注入—在一个特定的时间段内连续基本无间断地将一种溶液引入静脉。药团注射—将一药物以特定剂量(称为药团)注射一段时间至大约120分钟。适于给药—一种低压冻干制剂形式或适合于作为治疗试剂给药的溶液。单位剂量形式—指适用于作为单位的剂量给予人体的物理上隔离的单位，每一单位包括已预先通过计算能产生所需治疗效果的活化物质的量，同合适的药学赋形剂联用。药学上有效量一代表了可以抑制人脓毒症的本专利技术化合物的量。依据本专利技术，给药化合物的特定剂量自然要取决临床医师对特定病例的情况的评价。本专利技术提供一种利用蛋白C治疗SCD和地中海贫血病的疗法。蛋白C具有抗凝血，抗炎症和血纤维蛋白溶酶活性，对发生于SCD和地中海贫血病病人中的高凝状态和蛋白C的缺乏有治疗作用。本专利技术所用的蛋白C可以使用美国专利No.4,981,952，和美国专利No.5,550,036中阐述的任何方法进行生产和/或分离，在此引入作为参考。例如蛋白C生产方法包括分泌全长的可溶性蛋白C或源于一个细胞的蛋白C的生物学活性多肽变体。包括(a)构建一个包含编码蛋白C的DNA的载体；(b)以载体转染细胞；(c)在全长可溶性蛋白C或生物学活性蛋白C多肽变体被分泌的条件下，在培养基中培养所转化的细胞。此外，细胞为真核细胞，如；哺乳动物细胞诸如叙利亚仓鼠AV12细胞，人胚293细胞，或幼仓鼠肾细胞。用于治疗SCD或地中海贫血病的蛋白C可以通过制备药学有效组分物的方法而制备。例如一种所需的制剂应为高纯度的包括填充剂如蔗糖，盐如氯化钠，缓冲液如柠檬酸钠，和蛋白C或aPC的稳定低压冷冻干燥产物。蛋白C将通过非肠道方式注射适宜剂量如连续注入大约1小时到240小时，以确保其以有效的形式进入血液来给药。本领域的技术人员可以轻易根据病人的用药情况和临床情况优化药学有效量，并控制包含蛋白C治疗组分物的给药方案。通常，蛋白C的给药量大约在5.0μg/kg/hr到250μg/k本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗镰刀形红细胞贫血病（ＳＣＤ）或地中海贫血病病人的方法，包括给所说病人施用药学上有效量的蛋白Ｃ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SL乌姆，SCB颜，BG乌特尔巴克，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]