双磺胺制造技术

本发明专利技术涉及新的双磺胺以及它们作为活性成分在制备药物复合制剂中的应用。本发明专利技术还涉及到该化合物及包含一种或几种此化合物的药物复合制剂的合成工艺，尤其是它们作为内雌酮对抗剂的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有化学通式I的新的双磺胺(Bis-sulfonamides)，以及它们作为活性成分在制备药物复合制剂中的应用。本专利技术还涉及到该化合物及包含一种或几种具有化学通式I的化合物的药物复合制剂的合成工艺，尤其是它们作为内雌酮(endothelin)对抗剂的应用。内雌酮(ET-1、ET-2、ET-3)是由21-氨基酸缩合而成的，在几乎所有的组织中都具有活性(Yanagisawa M et al.Nature(1998)322411)。内雌酮是潜在的血管收缩剂和心、肾、内分泌和免疫功能等的重要介体。(McMillen MA et al.J Am CollSurg(1995)180621。它们参与支气管收缩、调节神经传递素的分泌、炎性细胞的活化、纤维化、细胞增殖和细胞分化(RubanyiGM et al.Pharmcol Rev(1994)46328)。两种内雌酮受体(ETA、ETB)已经在哺乳动物中进行无性繁殖和表征(Arail Hetal.Nature91990)348730；Sakurai T et al.Nature(1990)348732)。ETA受体特征在于对ET-1和ET-2比对ET-3表现出更高的亲和性。它在血管光滑肌肉细胞中及调节血管收缩和增殖反应中表现特别显著(Ohlstein EH et al.Drug DevRes(1993)29108)。相反，ETB受体对第3内雌酮同肽和对线性雌酮、四翼雌酮、sarafotoxin S6C具有同样的亲和性(Ogawa Y et al.BBRC(1991)178248)，这种受体位于血管内皮和光滑肌肉中，尤其大量分布在肺和脑中。来自内皮细胞的ETB受体可以通过释放一氧化氮和/或环前列腺素调节对ET-1和ET-3反应造成的暂时的血管扩张，而来自光滑肌肉细胞的ETB受体进行血管收缩活动(Sumner MJ etal.Brit J Pharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受体在结构上非常相似，它们属于结合受体的G-蛋白质总科。ET-1的药理是基于在几种疾病状态下它对血浆和组织水平的提高，如高血压、败血症、动脉硬化、急性心肌阻塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛、哮喘等。因此，内雌酮受体对抗剂作为有潜力的制剂已经被深入研究。内雌酮受体对抗剂在各种疾病中已经表现出潜在的和/或临床的功效，如脑痉挛引起的视网膜出血、心力衰竭、肺部及系统高血压、神经炎、肾衰竭、心肌衰竭等。目前，市场上还没有内雌酮对抗剂销售，有几例在临床上使用。可是这些化合物拥有许多缺点，如合成复杂、低溶解性、高分子量、不良药物动力学等安全性问题(如活性酶增加)。此外，差分的ETA/ETB受体阻塞对临床成果的贡献还不清楚。因此，对物理化学特性和药理学特性的，以及对特定临床表现对每种抗体的选择性的调整是强制的。我们发现了一种新型双磺胺化合物(其结构如下)，发现它们能符合上述特定条件。具有化学式I的化合物对内雌酮受体的抑制活动可以通过以下描述的试验过程来进行证明。为了评价具有化学式I的化合物的潜在功效，采用如下试验1)禁止内雌酮与携带有人类ET受体的CHO细胞膜相结合对于竞争键合研究，利用表现人类再结合ETA或ETB受体的CHO细胞膜。从再结合CHO细胞制备微神经膜，键合试验同以前的描述(Breu V.，et al.FEBS Lett1993；334210)。试验在200微升50mM三氨基甲烷盐酸缓冲液(Tris/HCL)PH 7.4中(包括25mM MnCl2(二氯化锰)，1mM EDTA(乙二胺四醋酸)和0.5％(w/v)BSA)在聚丙烯微量滴定盘内进行。将含0.5ug蛋白质的膜在20℃和8pMET-1(4000pM)的条件下培养2小时，增加未标明抗体的浓度。分别在不含ET-1和ET-1为100nM情况下检测了键合的最大值和最小值，2个小时后，在含有GF/C滤膜的过滤盘中，对微神经膜进行过滤(过滤盘来自Canberra Packard S.A.Zurich瑞士)。对每一试样，在每一个小盘容器中加入50uL的闪烁鸡尾酒(scintillation)(microscint 20，CanberraPackard S.A.Zurich，瑞士)和一在显微盘计数器中计数的过滤盘(TopCount，CanberraPackardS.A.Zurich，瑞士)。将所有的试验化合物溶解、稀释、加入到DMSO中。化验在2.5％DMSO存在下进行，没有发现它显著影响键合效果。IC50作为抑制与ET-1有特定键合的50％的对抗剂的浓度被计算。作为参考化合物，发现以下IC50值ETA细胞对ET-1，IC50值为0.075 nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为118nM(n＝8)；ETB细胞对ET-1，IC50值为0.067nM(n＝8)，对ET-3，IC50值为0.092nM(n＝3)。获得具有化学式I的化合物的IC50值如表I所示。表1 2)抑制由内雌酮引发的鼠动脉环形试样(ETA受体)和鼠气管环形试样(ETB受体)收缩对内雌酮对抗剂的潜在抑制功能的评价是通过它们抑制由内雌酮-1引发的鼠动脉环形试样(ETA受体)收缩和由sarafotoxin S6c引发的鼠气管环形试样(ETB受体)收缩来进行的。对成年Wistar鼠实施麻醉、放血处理。胸部大动脉或气管被切除、解剖和切成3-5毫米的环形试样。通过轻轻摩擦内表面以除去内皮/上皮细胞。将每一个环形试样分别悬挂在充满Kerbs-Hemseleit溶液的有机器皿中，放置在37℃和95％氧气5％二氧化碳的气氛中。Kerbs-Hemseleit溶液的组成如下(以mM计)NaCl 115，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10。环形试样与力传感器相联，等容积应力被记录下来(EMKA Technologies SA，Paris，France)。环形试样被拉伸到3克残余应力(对大动脉)或2克残余应力(对气管)。试样在测试化合物或其载体中培育10分钟后，依次加入ET-1(对大动脉)试剂或sarafotoxin S6c(对气管)试剂。测试化合物的潜在抑制功能通过计算浓度率来进行评价，即由不同测试化合物浓度引起的EC50的右移。EC50是表示达到最大收缩的一半所需要的内雌酮的浓度，pA2是内雌酮对抗剂浓度的负对数(它导致EC50值移动了两个数量级)。获得具有化学式I的化合物的pA2值如表2所示。表2 由于所描述的化合物具有抑制内雌酮键合的能力，所以它们可以用于治疗由于内雌酮引起的血管收缩、增殖或发炎等相关疾病。如高血压、冠心病、心力不足、肾和心肌供血不足、肾衰竭、脑部供血不足、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏(Raynaud)综合症、门静脉高压症和肺部高血压等。它们还可以用于治疗动脉硬化症，用于预防血管重建术后的再狭窄、发炎、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、隆起功能障碍、听力丧失、青光眼、慢性支气管炎、败血症、休克、镰状细胞血症、血管球、肾痛、青光眼等，治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏手术并发症、器官移植后的并发症、环状袍子处理并发症以及其它现在还未知的与内雌酮有关的疾病。该化本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式Ⅰ的化合物＊＊＊ 通式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］代表芳基、芳基－低碳烷基、芳基低链烯基、杂芳基、杂芳基－低碳烷基；Ｒ↓［２］代表低碳烷基、三氟甲基、低烷氧基－低碳烷基、低链烯基、低碳炔基、芳基、芳基－低碳烷基、芳基－低链烯基、 杂环基、杂环基－低碳烷基、杂芳基、杂芳基－低碳烷基、环烯基、环烯基－低碳烷基；Ｒ↑［３］代表苯基、低碳烷基－单、双、三取代苯基、低链烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷酰基、氨基－低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、硫代低碳烷基、羟基 、羟基－低碳烷基、氰基、羧基、低碳烷基－酰基、芳基、杂芳基；Ｒ↑［４］表示氢、卤素、三氟甲基、低碳烷基、低碳烷酰基、低烷氧基、低碳烷基砜、低碳烷基亚磺酰基、硫代低碳烷基、硫代烷基－低碳烷基、羟基－低碳烷基、低碳烷基醚、羟基－低碳烷基醚、 羟基低碳烷酰基、低碳烷酰基－低碳烷基、氨基、双低碳烷酰基、Ｎ－羟基低碳烷基－Ｎ－低碳烷酰基、芳基、芳氨基、芳低碳烷酰基、硫代芳基、硫代低碳烷基－芳基、芳氧基、低烷氧基－芳基、亚磺酰基－芳基、杂芳基、杂芳氧基、低碳烷氧基－杂芳基、氨基－杂芳基、低碳烷酰基－杂芳基、硫代杂芳基、低硫代烷基杂芳基、低碳烷基－杂芳基、磺酰基－杂芳基、杂环基、低碳烷氧杂环基、杂氧环基、杂胺环基、低碳烷酰基杂环基、硫代杂环基、硫代低碳烷基硫代杂环基、低碳烷基杂环基、磺酰基杂环基、环烷基、环烷氧基、低碳烷氧基－环烷基、氨基环氧基、低碳烷基氨基环氧基、硫代环烷基、硫代低碳烷基环烷基、低碳烷基环烷基、磺酰基环烷基；Ｒ↑［６］表示氢、低碳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、低碳烷基环烷基、低碳烷基杂环基烷基、低碳烷基杂芳基、低碳烷基芳基、低碳烷 基低碳烷氧基、低碳烷基－硫代烷基、低碳烷基－低碳烷酰基、低链烯基、低炔基；ｎ表示数字２、３、４、５；Ｘ表示氧、硫、ＮＨ、ＣＨ↓［２］或键。和其纯的非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋非对映异构体、外消旋和内消旋非对映异构体混 合物以及药理上可以接受的盐类等。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马丁博利，克里斯托夫博斯，马丁内克洛泽尔，瓦尔特菲施利，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]