使用(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉治疗神经损伤的方法技术

本发明专利技术提供一种保护哺乳动物视神经细胞或视网膜神经细胞的方法，包括给予神经细胞正在遭受有害作用、或冒着遭受有害作用危险的所述哺乳动物有效量的式（Ｉ）化合物（或其药学上可接受的盐和其混合物）。以抑制或预防神经细胞损伤或死亡，其中２－咪唑啉－２－基氨基位于喹喔啉母核的５－或６－位上；ｘ，ｙ和ｚ位于剩余的５－，６－，７－或８－位的任一位置上，并选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基；Ｒ是位于喹喔啉母核２－或３－位上的任选取代基，并可以是氢，低级烷基或低级烷氧基。这种有害作用可能是由青光眼视神经病、年龄相关性黄斑变性或色素性视网膜炎引起。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及保护哺乳动物的神经细胞，包括视网膜、视神经和脊髓免受有害刺激的方法，该有害刺激包括来自压迫或机械作用或创伤或应激反应因素的损伤，包括但不限制于神经血流量的减少，和涉及视网膜和视神经的青光眼、色素性视网膜炎，及年龄相关性黄斑变性。至今还不知道原发性青光眼的根本原因。升高的眼内压可能是眼房水液流出受阻的结果。在慢性开角型青光眼中，前房和其解剖结构呈现正常，但是眼房水液的排出受到阻碍。在急性和慢性闭角型青光眼中，前房浅，滤角狭窄且虹膜可能在巩膜静脉窦的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩大可以相对于房角推动虹膜的根部向前或可以产生瞳孔阻塞并因此而加速升高眼内压的急性发病。具有狭窄前房角的眼睛易患各种严重程度的急性闭角型青光眼。继发性青光眼是通过对眼房水液自后房流至前房、接着进入巩膜静脉窦的任何干扰所引起的。前部的炎性疾病可以通过在虹膜隆起部位引起完全性后虹膜粘连而预防眼房水逸出，且可以用渗出物堵塞排出通道。其他常见的原因是眼内肿瘤、扩大的白内障、前侧视网膜静脉闭塞、对眼部的创伤、手术操作和眼内出血。将所有类型一起考虑，在所有40岁以上的人中，约2％发生青光眼，且在发展至视力迅速丧失之前，很多年都可能是无症状的。还不清楚青光眼神经损伤是否是一种病理性过程的最终结果，或者是否有若干机理，根据这些机理知道最终的疾病。不断增长的证据表明，在早期的青光眼过程中可以包含不止一个病理机理。例如见Ruben，S.T.，Hitchings，等，《眼睛》8(5)pp516-20(1994)。在这些危险因素中，有升高的眼内压，青光眼家族史，年龄和眼后房中内部结构的垂直杯-对-盘的比例。一项研究发现在高血压患者的眼睛中没有视野的丧失，在预测青光眼诱发性丧失的可能性中，最重要的因素是杯-对-盘的比例和年龄。Johnson，C.A.，Brandt，J.D.，等Arch.ophthalmol.113(1)pp.70-76(1995)。这些研究暗示具有升高的眼内压(眼睛压力过高)的人不伴有视乳头盘或视网膜的神经损伤。见PfeifferN.，Bach，M.Ger.J.Ophthalmol.1(1)pp.35-40(1992)。已知青光眼的视野损伤也发生在具有正常压力的眼内压的个体眼睛中。一种理论认为在统计学上正常眼内压下，视乳头盘的大小决定神经头对青光眼视野损伤的敏感性。Burk，R.O.，Rohrschneider，K.，Noack，H.，等Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.230(6)pp.552-60(1992)。另一种解释为正常压力下的视野损伤，通过另一个不同的、还未确定的病理性机理而产生。Trick，G.L.，Doc.0phthalmol.85(2)，pp.125-33(1993)。不顾及此理论，在统计学上正常眼内压下，青光眼的视野损伤是一种经过临床承认的疾病。通常认为升高的眼内压是青光眼可能发病的危险因素，而不是青光眼视野损伤的必要条件。神经细胞损伤可以在有或没有升高的眼内压的情况下发生，且神经细胞损伤不是必定发生在经历升高的眼内压的个体中。两研究已经提示增加的脉络膜灌注(循环)可以帮助眼睛压力过高的患者预防青光眼视神经损伤。Schmidt，K.G.，vonRuckmann，A.，等，Ophthalmologica，212(1)pp.5-10(1998)和KerrJ；Nelson P；O’brien C，Am J Ophthalmol.，126(1)pp.42-51(1998)。因此，近来似乎认为青光眼的特征在于它是一复杂的症候群，它本身是在有或没有升高的眼内压下的视神经损伤。似乎还认为，每一症状，或者是升高的眼内压对神经细胞的损伤，或者是青光眼对神经细胞的损伤，可以独立于其它而发生。本专利技术提供一种方法，尽管眼内压的治疗降低在正常的水平之内，也可以保护损伤或丧失的视网膜神经节细胞和视神经；它可以保护这种细胞在所谓的正常压力的青光眼的情况下免受损伤；且它可以保护青光眼中的这种细胞不对想要降低眼内压的治疗方式充分地作出反应。在没有显示必须作外科手术的情况下，局部β-肾上腺素受体拮抗剂是治疗青光眼的选择药物。然而，近来已经批准α-肾上腺素能激动剂用于治疗升高的眼内压，且很可能变成这种疾病治疗中的主要支柱。在这类药物中，有具有X2激动活性喹喔啉衍生物，Danielewicz，等在美国专利No.3,890,319和4,029,319中最初建议将它们作为治疗剂。这些专利公开了作为心血管系统调节剂的化合物，其具有下列通式 式I其中2-咪唑啉-2-基氨基可以在喹喔啉母核的5-，6-，7-或8-位的任一位置；x，y和z可以位于剩余的5-，6-，7-或8-位的任一位置且可以选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基；R是位于喹喔啉母核2-或3-位的任意取代基且可以是氢、低级烷基或低级烷氧基。可以根据Danielewicz等概述的方法来制备目前有用的化合物。美国专利No.3,890,319和4,029,792号的全部内容可以在此引入作为参考。在“在猫，兔和猴中相对选择性α2-激动剂(UK-14，304-18)的眼睛效应”一文中，显示了下面列出的并具有属名布莫尼定(brimonidine)的喹喔啉衍生物在降低兔、猫和猴的眼内压中是有效的。将此研究中的化合物局部用于所研究动物的角膜。 长期以来就已经知道青光眼的后遗症之一是对视神经头的损伤。视神经头或视乳头盘，与视网膜脉管系统，视网膜神经节细胞(RGC)体的轴突一起传输信号至外侧膝状母核，该视网膜神经节细胞(RGC)体是沿着视网膜会聚的上层分布的、且被束在一起。(见图6中的表)对视神经头的损伤，临床上称之为杯状陷凹形成，其作为视乳头盘神经纤维中的凹陷区域是可见的。杯状陷凹形成是视神经纤维死亡以及筛板中和提供结构支撑的细胞外基质的改变的结果。周围视力的丧失是RGC死亡的结果，且通常直到疾病的更高阶段，其中直至50％的视网膜神经节细胞可能已经损伤或丧失时，仍未被发现。剩下未治疗的青光眼可能从视觉的暗淡或分辨能力的丧失而发展至全盲。不幸的是，尽管可以通过药物的给予或通过外科手术促进眼房水液的流出而长期降低眼内压至统计学上正常的水平，但是在大多数患者中，青光眼过程中，对神经的损伤仍然继续存在。这种明显的矛盾是由Cioffi和Van Buskirk在文章“前视神经的微脉管系统”中提到的，他们叙述作为的眼内压升高(IOP)疾病的青光眼的传统定义过于简化了临床状况。某些青光眼患者从未具有高于正常IOP的眼内压，另外一些患者尽管最大限度地减低IOP，但视神经损伤仍继续发展。与青光眼相关的神经损伤即使是在眼内压显著降低后也可以发展的事实，已经暗示不依靠压力的原因在很多情况下也可以起作用。例如见Schulzer M，等，“两种不同的慢性开角型青光眼人群的生物统计学证明”Br.J.Ophthal.pp74916-74200(1990)；Lamping KA，等，“最初滤光外科手术的长期评估”《眼科学》93(1)pp.91-101(1986)；Migdal，1994；Spaeth GL“关于青光眼的适当结果测定单独使用眼内压的不适性”Eur.J.Ophthal.6(2)p本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种保护哺乳动物视神经或视网膜的方法，包括给予神经细胞正在遭受有害作用、或有遭受有害作用风险的所述哺乳动物有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和其混合物以抑制或预防神经细胞损伤或死亡，其中２－咪唑啉－２－基氨基位于喹喔啉母核的５－或６－位上；ｘ，ｙ和ｚ位于剩余的５－，６－，７－或８－位的任一位置上，并选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基；Ｒ是位于喹喔啉母核２－或３－位上的任选取代基，并可以是氢、低级烷基或低级烷氧基 ＊＊＊ 式Ⅰ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LA维勒，E沃德穆斯，RK赖，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]