用作雌激素药物的N-取代的二氢吲哚类化合物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物：其中：Ｒ↓［１］是Ｈ或苄基；Ｒ↓［２］是Ｈ、－ＯＨ或－Ｏ－苄基；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］分别选自Ｈ、卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（直链或支链）、三氟甲基、－ＯＨ或它们的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酯（直链或支链）或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基醚（直链或支链或环状），或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤化醚；Ｒ↓［６］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［７］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｎ是２或３；Ｙ是Ｏ或Ｓ；和Ｘ是基团－ＮＲ’Ｒ’，其中Ｒ’选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基，或Ｘ是基团（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）或（Ｄ）之一；或其可药用的盐，以及药物组合物和使用化合物治疗或预防由雌激素缺乏或雌激素过量引起或与之相关的疾病状态或综合症的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作雌激素药物的新N-取代的二氢吲哚化合物，以及药物组合物、使用这些化合物的治疗方法和制备它们的方法。
技术介绍
雌激素代替治疗已建立用作妇女中防止骨质疏松的治疗选择。无相反雌激素治疗的问题是会发生子宫的增生作用，引起子宫内膜异位和/或子宫内膜癌。尽管不太清楚，但无相反雌激素代替治疗与乳腺肿瘤形成的发病率的增加有关。非甾族抗雌激素药物，例如他莫昔芬已用于治疗乳腺癌。在用作子宫组织的拮抗药的同时，他莫昔芬已显示对人体骨骼产生类似雌激素的作用。然而，在子宫中证实部分激动作用已引起某些关注。近年的抗雌激素药物，雷洛昔芬，Lilly’s苯并噻吩是非甾族抗雌激素药物，它显示进一步的组织选择性。在具有节约骨骼的能力的同时，在动物模型中已证明它比他莫昔芬以较少的程度刺激子宫生长。近年已出现对雌激素受体调节剂的组织选择作用的综述。吲哚类作为雌激素拮抗药的应用已由Von Angerer，ChemicalAbstracts，99卷，No.7(1983)，Abstract No.53886u报导。还参见J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。还参见Ger.Offen.，DE3821148A1 891228和WO96/03375。本专利技术描述的化合物具有对雌激素受体(ER)的中等结合，在治疗骨质疏松、前列腺肥大、乳腺癌和子宫内膜癌方面具有潜在应用。专利技术描述本专利技术的N-取代的二氢吲哚类化合物是用于治疗与雌激素缺乏有关的疾病的组织选择性雌激素激动剂/拮抗药。它们包括下式的化合物 其中R1是H或苄基；R2是H、-OH或-O-苄基；R3、R4和R5分别选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)、三氟甲基、-OH或它们的C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)，或C1-C6卤化醚，优选C1-C3卤化醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R6是H或C1-C6烷基；R7是C1-C6烷基；n是2或3；Y是O或S；和X是 其中R’选自相同或不同的C1-C6低级烷基，或X是选自如下的环状基团 或其可药用的盐。OH基团的C1-C12酯的实例是C2-C12基酯，例如OC(＝O)C1-C6烷基酯。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。R6和R7的实例是甲基。其中本专利技术更优选的化合物是其中Y是O的化合物。优选n是2。R3、R4和R5优选分别选自H、OH或卤素。应理解在基团R6和R7的烷基中碳原子数目可彼此独立地选择。本专利技术包括由与无机或有机酸的附加反应形成的可接受盐形式。无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸，例如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸是有用的。已知带有碱性氮的化合物可与许多不同的酸(质子和非质子)配合，通常优选以酸加成盐形式给药本专利技术的化合物。此外，本专利技术包括本专利技术化合物的季铵盐，它可通过使侧链的亲核胺与合适的活性烷基化剂，例如烷基卤或苄基卤反应制备。本专利技术的化合物具有至少一个不对称中心，因此化合物可存在和分离成许多旋光立体异构体形式。本专利技术包括任何旋光形式的式I化合物或它们的混合物，例如外消旋体。标准分离技术可用于分离特定对映体或非对映体形式。例如外消旋混合物可通过与‘拆分试剂’的单一对映体反应(例如通过非对映体盐形成或形成共价键)转化为旋光非对映体混合物。得到的旋光非对映体混合物可通过标准技术(如结晶或色谱法)分离，随后处理单个的旋光非对映体以除去‘拆分试剂’从而释放出本专利技术化合物的单一对映体。手性色谱法(如手性载体、洗脱剂或离子对试剂)也可直接用于分离对映体混合物。本专利技术的化合物是部分雌激素激动剂，显示高的雌激素受体亲和力，然而，不同于许多雌激素，许多这些化合物不导致子宫湿重量的增加。这些化合物在子宫中是抗雌激素的，能够完全拮抗在子宫组织中的雌激素激动剂的营养作用。由于这些化合物的组织选择性性质，它们用于治疗或预防哺乳动物由雌激素缺乏或雌激素过量引起或相关的疾病状态或综合症。本专利技术化合物通过降低胆固醇和防止骨损失具有类似于雌激素激动剂的能力。这些化合物用于治疗许多由雌激素过量或缺乏引起的疾病，包括骨质疏松、前列腺肥大、男性秃发、卵巢癌、不育症、乳腺癌、子宫内膜癌、心血管疾病、避孕、早老性痴呆、认识衰退和其它CNS疾病以及某些癌症，包括黑素瘤、前列腺癌症、结肠癌、CNS癌等。此外，这些化合物可用于在经绝后妇女的激素代替治疗或雌激素补充是有益的其它雌激素缺乏症状中。本专利技术的化合物还可用于治疗骨损失的方法，所述骨损失可由新骨组织的个别形成和老组织的吸收作用的不平衡产生，导致骨的净损失产生。该骨损耗在如下范围的个体中产生，尤其是经绝后妇女、接受子宫摘除手术的妇女、正在接受或已接受长期皮质类固醇治疗的人、生殖腺发育不全的人和患有库欣综合征的人。用于骨骼恢复的特殊需要还可建议在患有骨折、缺损骨结构的人体和接受与骨相关的手术和/或移植假枝的人中使用这些化合物。除了上述这些问题外，这些化合物可用于治疗骨关节炎、血钙过少、血钙过多、佩吉特氏病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤和具有对骨组织有害作用的癌的其它形式。治疗上述疾病的方法应理解为包含向需要该治疗的个体给药药物有效量的一种或多种本专利技术的化合物或其可药用的盐。本专利技术还包括药物组合物，它包括一种或多种本专利技术的化合物和/或其可药用的盐与一种或多种可药用的的载体、赋形剂等。还理解这些化合物的剂量、治疗方案和给药方式将根据所治疗的疾病和个体变化，将由所涉及的医师判断。优选本专利技术的一种或多种化合物的给药以低剂量开始，并增加直至获得所需的效果。这些化合物的有效给药可以约0.1mg/天-约1000mg/天的有效剂量给出，优选给药将是以单独剂量或两个或多个分开剂量的约10mg/天至约600mg/天。该剂量可以用于指导以用于本专利技术活性化合物的任何方式向治疗者的血液给药，包括口服、肠胃外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)和经皮。用于该披露，经皮给药应理解为包括所有穿过人体表面和身体通道的内衬，包括上皮和粘膜组织的给药。该给药可用本专利技术的化合物或其可药用的盐以洗液、霜剂、泡沫、贴剂、悬浮剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)进行。含有本专利技术的活性化合物的口服制剂可包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、锭剂、糖锭和口服液体、悬浮剂或溶液。胶囊可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂，例如可药用的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、蔗糖、人工增甜剂、粉末纤维素，例如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有用的片剂制剂可通过常规的压制方法、湿造粒或干造粒方法制备和使用可药用的的稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、悬浮或增溶剂，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。本专利技术口服制剂可采用标准延迟或延时释放制剂以改变活性化合物的吸收。栓剂可由传统材料制备，包括可可脂，含有或不含附加的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其可药用的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］是Ｈ或苄基；Ｒ↓［２］是Ｈ、－ＯＨ或－Ｏ－苄基；Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］分别选自Ｈ、卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（直链或支链）、三氟甲基、－Ｏ Ｈ或它们的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酯（直链或支链）或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基醚（直链或支链或环状），或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤化醚；Ｒ↓［６］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［７］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｎ是２或 ３；Ｙ是Ｏ或Ｓ；和Ｘ是＊＊＊其中Ｒ’选自相同或不同的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基，或Ｘ是选自如下的基团：＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JW乌尔里奇，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]