氢溴酸槟榔碱作为制备抗心律失常药物的应用制造技术

氢溴酸槟榔碱（ａｒｅｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｂｒｏｎｉｄｅ，Ａｒｅ）是棕榈科植物槟榔种子中提取的生物碱的氢溴酸盐。本发明专利技术将其作为抗心律失常药物的应用，特别是作为Ⅲ类抗心律失常药物的有效成份。研究结果显示，Ａｒｅ具有抗乌头碱、哇巴因、氯仿－肾上腺素、氯化钙以及缺血再灌注等诱发的多种实验性心律失常效果。其主要的机制为直接阻滞心肌细胞膜上的钙、钠、钾离子电流，从而以浓度依赖性、频率依赖性延长动作电位时程。因此Ａｒｅ兼有部分Ⅰ和Ⅳ类抗心律失常药物特性的Ⅲ类抗心律失常药物的用途。这一应用由于具备多通道和多环节影响心肌细胞电的生理特征，将有更少的不良反应，尤其是诱发新的心律失常作用的可能性较低。因此，氢溴酸槟榔在作为抗心律失常药物有非常广阔的应用前景。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种心血管类药物的制备，特别是在抗心律失常药物方面的研究和应用。
技术介绍
最新资料表明，心血管疾病在世界范围内已成为威胁人类生命安全的头号杀手，在所有疾病引起的死亡人群中，因心血管疾病造成死亡的人数位居榜首，约占总死亡人数的30％以上。目前，抗心律失常药物发展迅速，每年都有新药上市。然而，现在临床上应用的药物以及临床试用品虽然疗效确定，并各有特色，但多存在诱发新的心律失常等不良反应，特别是由于一些药物的逆频率依赖性引起不良反应，甚至导致尖端扭转性室速，直接危及患者的生命安全。氢溴酸槟榔碱(Arecoline hydrobronide，简称Are)其化学名称N-甲基-1，2，5，6四氢烟酸甲基酯氧溴酸盐(N-methyl-1，2，5，6，-trihydro-1-meghyinicotinatehydro bromide)，是从棕榈科植物槟榔的种子中提取的一种胺类生物碱，其成品为白色结晶体，熔点170.5～171.5℃，分子量155，味微苦，易溶于水，英国、阿根廷等8个国家药典已录氢溴酸槟榔碱用于口服驱虫，我国尚未正式作为人用药物。
技术实现思路
本专利技术目的是提供氢溴酸槟榔碱在制备抗心律失常药物中的新用途，它的疗效好、毒副作用小。本专利技术的技术解决方案是，氢溴酸槟榔碱作为抗心律失常药物的应用。将氢溴酸槟榔碱作为抗心律失常药物的有效成份，特别是作为III类抗心律失常药物的有效成份。氢溴酸槟榔碱可以单独成药，如氢溴酸槟榔碱(含量为5、10mg/支)粉针剂可溶于生理盐水中用于静脉注射或静脉滴注、也可以制成片剂(5、10mg/片)、胶囊剂(5、10mg/囊)和口服液(5、10mg/10ml)。氢溴酸槟榔碱作为制备III类抗心律失常药物的应用。氢溴酸槟榔碱也可以与其他抗心律失常药物如β受体抑制剂(心得胺、卡维地洛、倍他乐克等)及I类(奎尼丁、氟卡尼等)或IV类(维拉帕米等)抗心律失常药物联合使用。申请人的实验证明，氢溴酸槟榔碱(Are)用于抗心律失常药物，具有抗乌头碱、哇巴因、氯仿-肾上腺素、氯化钙以及缺血再灌注等诱发的多种实验性心律失常。其主要机制为直接阻滞心肌细胞膜上的瞬时外向钾电流(Ito)和延迟整流钾电流(Iks、Ikr)等离子通道电流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，与III类抗心律失常药物相似。同时其还具有阻滞细胞膜上钠电流(INa)和L-型钙电流(ICa，L)的作用，因此，氢溴酸槟榔碱兼有I类IV类抗心律失常药物的作用特点。该药在延长动作电位时程的方面效应表现出独特的优点，其一是药物延长动作电位时程效应是频率依赖性的，这就避免了经典的III类抗心律失常药物因逆频率依赖性引起的不良反应，即在心率很快时，作用较弱，而当心率较慢时，又由于作用增加导致长QT间期综合征，甚至引起致命的尖端扭转性室速；其二是由于氢溴酸槟榔碱阻滞心肌细胞Iks和Ito，可以减少心肌跨室壁复极离散度(TDR)，使心肌电生理的异质性降低，这就减少了经典药物因增加跨室壁复极离散度而导致的壁内折返；三是由于氢溴酸槟榔碱阻滞心肌细胞的INa和ICa，L，将减少早后除极(EAD)、迟后除极(DAD)及触发活动。氢溴酸槟榔碱的这种多通道、多环节抑制心律失常的特征恰好符合近年来理想抗心律失常药物的模式。氢溴酸槟榔碱属于植物源性的抗心律失常药物，其疗效确切，毒副作用小。具体实施例方式1.氢溴酸槟榔碱(Are)应用于心律失常模型的实施例1)Are应用于哇巴因诱发豚鼠心律失常健康豚鼠250～350g，3％的戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉后，置于恒温手术台上，观察病记录正常心电图，分离颈外静脉，结扎远心端，近心端插入连接恒速推进器的导管。恒速给予哇巴因(Ouabine，Oua，3％)。以SER-1型二线示波器LMS-2B型二道生理记录仪，分别观察腹腔注射Are 0.5、1.0、10.0mg/kg、0.5％硫酸奎尼丁(Qui)5mg/kg和等量的生理盐水后诱发动物室早(VE)、室速(VT)、室颤(VF)的耐受量，见表1。可见应用Are后诱发动物发生心律失常耐受量明显提高，在1.0mg/kg时与对照比已有显著性差异，其效应与阳性对照药奎尼丁相近。表1 Are对哇巴因诱导豚鼠心律失常的作用(x±s)药物 剂量 n 哇巴因用量(μg/kg)mg/kg VE VT VFN.S1 10 157±52 196±37 253±29Are1 10 223±56*252±53*328±39***P＜0.05，**P＜0.01 Are组与生理盐水组相比。2)Are应用于乌头碱诱发大鼠心律失常SD大白鼠220～280g，3％的戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉后，置于恒温手术台上，观察病记录正常心电图，分离颈外静脉，结扎远心端，近心端插入连接恒速推进器的导管。恒速给予乌头碱(Aconitine，Aco，1％)。以SER-1型二线示波器LMS-2B型二道生理记录仪，分别观察腹腔注射Are 0.5、1.0、10.0mg/kg、维拉帕米(Ver)0.2mg/kg和生理盐水后诱发动物室早(VE)、室速(VT)、室颤(VF)的耐受量，见表2。可见应用0.5mg/kg Are后诱发动物发生心律失常耐受量明显提高，在1.0mg/kg时与对照比已有显著性差异，其效应与阳性对照药维拉帕米相近。表1 Are对乌头碱诱导大鼠心律失常的作用(x±s)药物 剂量 n 乌头碱用量(μg/kg)mg/kgVE VT VFN.S 1 10 14.4±6.1 21.2±8.035.2±9.4Are 1 10 23.4±8.2*29.9±8.9*47.4±7.1**P＜0.05，Are组与生理盐水组相比。3)Are应用于氯化钙诱发大鼠心律失常SD大白鼠220～280g，雌雄不拘。给予3％的戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉后，置于恒温手术台上，观察病记录正常心电图，分离颈外静脉，结扎远心端，近心端插入连接恒速推进器的导管。以备给药。恒速给予氯化钙(CaCl2，5％)以SER-1型二线示波器LMS-2B型二道生理记录仪，分别观察腹腔注射Are 1.0、10.0mg/kg、维拉帕米(Ver)0.2mg/kg和生理盐水1ml/kg后诱发动物室颤(VF)和死亡数量，结果显示，对照组室颤发生率为80％，应用1.0mg/kg的Are组室颤发生率为20％(P＜0.01)，应用10.0mg/kg的Are组室颤发生率为10％，而维拉帕米治疗组室颤发生率也为20％，三组大鼠发生室颤后均死亡。4)Are应用于氯仿-肾上腺诱发家兔鼠心律失常健康家兔，体重1.5-2.0kg。于实验前禁食12小时，3％戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉。记录电极连接于BL-410生物信号采集与处理系统后都置于计算机接口，经A/D转换输入计算机，调节而板上的时间参数为0.1，滤波为50Hz。记录应用氯仿-肾上素后对照组及应用Are1.0、10.0mg/kg和普萘洛尔(Pro)0.25mg/kg后家兔心律失常持续的时间。结果显示，对照组(80％)心律失常持续时间为6.2±0.2min，应用10.0mg/kgAre后家兔(30％)心律失常持续3.2±0.4min.而应用10.0mg/kg Ar本文档来自技高网...

【技术保护点】
氢溴酸槟榔碱作为制备抗心律失常药物的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：夏国瑾，李泱，傅丽英，吴世玉，姚伟星，
申请(专利权)人：夏国瑾，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]