本发明专利技术涉及千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，属于医药技术领域。该千金藤碱的结构式如式（Ⅰ）所示；经过对氯仿诱发小鼠心律失常作用的研究表明研究千金藤碱能够拮抗氯仿诱发的室性纤颤作用，初步认定其具有抗心律失常作用；经进一步进行氯化钡诱发大鼠室性心律试验、静脉注射乌头碱诱发大鼠心律试验及大鼠心肌缺血及缺血再灌注致心律失常试验，证实千金藤碱具有良好的抗心律失常作用，为下一步研发制备成各种剂型的抗心律失常药品打下良好基础。式（Ⅰ）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用。
技术介绍
心律失常(cardiacarrhythmia)是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病，它可单独发病，亦可与其他心血管病伴发。其预后与心律失常的病因、诱因、演变趋势、是否导致严重血流动力障碍有关，可突然发作而致猝死，亦可持续累及心脏而致其衰竭。虽然已有射频消融等治疗手段，但抗心律失常药物仍是其主要治疗方法或必需组成部分。长期以来，人们一直不懈地致力于研制与开发抗心律失常药物，从天然产物中发掘具有潜能的药物新分子是新药研发的重要手段之一。目前，临床上常用的治疗心律失常药主要有四种，Ⅰ类为钠通道阻滞药；Ⅱ类为β肾上腺素受体阻断药；Ⅲ类为选择地延长复极过程的药物；Ⅳ类为钙通道阻滞剂，研究抗心律失常药物常用的试验方法有氯仿诱发小鼠心室纤颤法，氯化钡诱发大鼠室性心律失常法、静脉注射乌头碱诱发大鼠心律失常法、大鼠心肌缺血及缺血再灌注致心律失常法等等。目前市场上的抗心律失常常用药物多数伴有不可忽视的不良反应，如利多卡因常表现为眩晕、感觉异常、意识模糊等神经系统不良反应，胺碘酮则有甲减或甲亢、肺损害等不良反应，维拉帕米若剂量调整不当则也会出现心血管、神经、内分泌等方面的不良反应。如何克服现有技术中抗心律失常药物的不良反应的问题，是目前是亟需解决的问题。因此从天然产物中寻找具有显著抗心律失常的新结构类型与新化合物具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术的不足，提供千金藤碱作为制备抗心律失常药物的应用。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：千金藤碱作为制备抗心律失常药物的应用，千金藤碱(Stephanine,CAS：517-63-5)的结构式如式(Ⅰ)所示；本专利技术的保护范围不限于上述的千金藤碱，还包括千金藤碱药学上可接受的盐和其溶剂化物。所述的药学上可接受的盐为包括千金藤碱与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的反应所生成的盐。C1-6表示烷基的个数为1～6个。所述的千金藤碱的溶剂化物表示保持本专利技术化合物生物有效性的该化合物的药用溶剂化物形式，所述的千金藤碱的药用溶剂化物采用的溶剂为水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺中一种或几种的组合物。进一步，优选的是所述的药物剂型为口服制剂、注射制剂、栓剂或透皮制剂。口服制剂选自于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、口服液体制剂中的任何一种；注射制剂选自于注射剂、粉针等。进一步，优选的是，按照质量百分含量计，所述的药物含有1％-99％的药用赋形剂，余量为千金藤碱、千金藤碱药学上可接受的盐和千金藤碱的溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是，按照质量百分含量计，所述的药物含有20％-70％的药用赋形剂，余量为千金藤碱、千金藤碱药学上可接受的盐和千金藤碱的溶剂化物中一种或几种的组合。进一步，优选的是，按照质量百分含量计，所述的药物含有30％-40％的药用赋形剂，余量为千金藤碱、千金藤碱药学上可接受的盐和千金藤碱的溶剂化物中一种或几种的组合。本专利技术所述的药用赋形剂除了包括普通的赋形剂外，还可以包括其它配伍的药物。进一步，优选的是所述的药物为颗粒剂，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱10-30份、糖粉10-90份、糊精5-20份。进一步，优选的是所述的药物为片剂，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱10-30份、可压性淀粉25-90份、羧甲基纤维素钠1-5份、硬脂酸镁0.3-1份。进一步，优选的是所述的药物为滴丸，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱10-30份、聚乙二醇600040-90份。进一步，优选的是所述的药物为糖浆剂，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱10-30份、增溶剂1-10份、羟苯乙酯0.05-0.15份、蔗糖4800-5200份，加水至总重量为10000份。进一步，优选的是所述的药物为注射剂，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱7-30份、增溶剂1-10份，注射用水1000-2000份。进一步，优选的是所述的药物为栓剂，包括按照重量份数计的如下组分：千金藤碱15-45份、半合成脂肪酸甘油酯1500-2500份。本专利技术的药物中的配以药学上可接受的各种载体和附加剂，可以制成各种剂型，包括普通制剂和缓控释制剂，比如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、栓剂、贴剂等。所述药学上可接受的载体和附加剂指药剂学常规的载体和附加剂，比如填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、溶剂、稳定剂、矫味剂、基质等。其制备在具体实施方式中说明。本专利技术药物中的其它配伍用的药物指的是以有效剂量的千金藤碱为一定的药物原料，再配伍其它可允许合用的中药或化学药物。下述的药理实验证实了千金藤碱具有抗心律失常药理活性：1、实验材料：昆明种小鼠，清洁级，体重18-22g，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，合格证号为SCXK(湘)2011-0003，合格证号：43004700023323。SD大鼠，清洁级，体重120-150g，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，合格证号为SCXK(湘)2011-00034，合格证号：43004700022638。2、实验方法及结果：(1)氯仿致诱发小鼠室性纤颤试验取健康昆明种小鼠30只，随机分为3组，分别为：①模型组、②阳性(维拉帕米)组(4mg/kg)、③千金藤碱组(2.5mg/kg)，每组各10只，雌雄各半。各组按0.1ml/10g给药体积逐次在小鼠尾静脉注射给予对应组的药，模型组给予等体积生理盐水。2min后，将其放入含4ml氯仿棉球的500ml烧杯中，待小鼠呼吸停止后，立即从烧杯中取出，快速剖开其胸腔，暴露小鼠心脏，肉眼检查小鼠心室颤动发生与否，记录结果并比较，如表1所示。表1对氯仿诱发小鼠心室纤颤模型的影响(n＝10,)组别剂量(mg/kg)小鼠数(n)室颤小鼠数室颤发生率％模型组—1010100阳性组410110＊＊千金藤碱2.510660＊注：与模型组比较：＊P<0.05，＊＊P<0.01。结果：由表1可知，与生理盐水组对比，千金藤碱(2.5mg/kg)能明显降低室颤发生率(P＜0.05)。(2)氯化钡诱发大鼠室性心律失常法试验取SD大鼠40只，雌雄各半，体重250～300g，随机分为5组，分别为生理盐水组(阴性对照组)、利多卡因组(阳性对照组，5mg/kg)、千金藤碱低剂量组(2.5mg/kg)、千金藤碱中剂量组(5mg/kg)和千金藤碱高剂量组(10mg/kg)，每组雌雄各4只。腹腔注射10％水合氯醛300mg/kg麻醉，背位固定，连接生理信号采集系统，记录一段正常的Ⅱ导联心电图。舌静脉注射BaCl2(aq)4mg/kg，待出现心律失常3min后，阴性对照组舌下静脉注射生理盐水(4ml/kg)，阳性对照组静脉注射利多卡因注射液(5mg/kg)，其它3个给药组分别舌下注射高、中、低剂量的千金藤碱注射液，观察各组大鼠恢复窦性心律的情况，并详细记录各组恢复窦性心律的鼠数、恢复本文档来自技高网...
【技术保护点】
千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，其特征在于，千金藤碱的结构式如式（Ⅰ）所示；，式（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
1.千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，其特征在于，千金藤碱的结构式如式（Ⅰ）所示；，式（Ⅰ）。2.根据权利要求1所述的千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为包括千金藤碱与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的反应所生成的盐。3.根据权利要求1所述的千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，其特征在于：所述的千金藤碱的溶剂化物保持千金藤碱的生物有效性，所述的千金藤碱的药用溶剂化物采用的溶剂为水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺中一种或几种的组合物。4.根据权利要求1所述的千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，其特征在于，所述的药物剂型为口服制剂、注射制剂、栓剂或透皮制剂。5.根据权利要求1所述的千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，其特征在于，按照质量百分含量计，所述的药物含有1%-99%的药用赋形剂，余量为千金藤碱、千金藤碱药学上可接受的盐和千金藤碱的溶剂化物中一种或几种的组合。6.根据权利要求1所述的千金藤碱及其药学上可接受的盐与溶剂化物作为制备抗心律失常药物的应用，其特征在于，按照质量百分含量计，所述的药物含有20%-70%的药用赋形剂，余量为千金藤碱、千金藤碱药学上可接受的盐和千金藤碱的溶剂化物中一种或几种的组合。7...
【专利技术属性】
技术研发人员：马云淑，陈成，汪红梅，杨子贤，王辉，孔淑君，程欣，
申请(专利权)人：云南中医学院，
类型：发明
国别省市：云南;53
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