本发明专利技术公开了一种安全、高效、具有抗心律失常作用的河豚毒素复方制剂及其制备方法，其含有河豚毒素、盐酸利多卡因、助溶剂、冻干赋形剂和稳定剂；所述的冻干赋形剂为甘露醇；所述的稳定剂为右旋糖酐或β-环糊精；所述的助溶剂为枸椽酸。该制剂具有显著降低大鼠乌头碱模型心律失常引起的死亡率，特别适于对重症心律失常患者的抢救，可用于抗心律失常新药开发。该制剂质量稳定，临床使用高效、安全性好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂技术及应用领域，具体涉及一种具有抗心律失常作用的河豚 毒素复方制剂及其制备方法。
技术介绍
河豚毒素是一种氨基全氢化喹唑啉化合物，为高选择性电压依赖性钠（Na+)通道 阻滞剂，其药理毒理学作用主要有镇痛、协同麻醉、对抗乌头碱、喹巴因等引起的心率失常、 抑制心率、心肌收缩力和心输出量等心脏功能，使血压下降，呼吸减慢等。河豚毒素抗心律 失常作用的主要机制可能是由于河豚毒素的钠通道阻断作用，使心肌细胞膜和快反应细胞 膜的最大除极速率显著降低，从而降低快反应组织的自律性，使传导减慢和不应期延长。 李密等研究了河豚毒素拮抗药物诱发的心律失常作用，结果证明河豚毒素对常规 心律失常模型具有较好的拮抗作用，特别是在抗室颤方面效果显著。但由于河豚毒素的毒 性较大，安全范围较窄，抗小鼠氯仿室颤治疗指数仅为3.2。 朱成华等研究了河豚毒素对抗心律失常药疗效和毒性的影响。结果表明，河豚毒 素与常用抗心律失常药戊脉胺或心得安合用可显著提高小鼠BaCl2型心律失常疗效；河豚 毒素与利多卡因合用，可显著增强大鼠乌头碱模型心律失常疗效，从而使治疗指数明显提 尚。 上述研究结果为河豚毒素抗心律失常药物的开发提供了重要的科学依据，但由于 河豚毒素活性高、毒性大，治疗指数低，严重制约了其在临床上的研究应用，至今尚末有相 关应用于抗心律失常药物的专利报道。特别是盐酸利多卡因虽为常用抗室性心律失常药， 但单独使用效果欠佳，大剂量使用时易出现消化道和神经系统不良反应，还会加重心功能 不全。因此，研究微量河豚毒素与低于常用剂量盐酸利多卡因的相互作用，研制河豚毒素复 方制剂，以增强抗心律失常疗效并使其毒性限制到最小具有重大应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗心律失常作用的微量河豚毒素复方制剂的制 备方法，制备的冻干粉针制剂具有显著降低大鼠乌头碱模型心律失常引起的死亡率，特别 适于对重症心律失常患者的抢救，并且该制剂质量稳定性良好，临床使用方便、安全，依从 性好。 为实现上述目的，本专利技术的解决方案是： -种具有抗心律失常作用的河豚毒素复方制剂，其配方中含有河豚毒素、盐酸利 多卡因、助溶剂、冻干赋形剂和稳定剂；所述的冻干赋形剂为甘露醇和右旋糖酐；所述的稳 定剂为右旋糖酐或环糊精；所述的助溶剂为枸椽酸。 所述河豚毒素的含量为0? 05yg至5yg每剂量。 所述利多卡因的含量为Img至IOmg每剂量。 所述赋形剂甘露醇的含量为Img至30mg每剂量。 所述稳定剂右旋糖酐的含量为Img至30mg每剂量。 所述稳定剂P-环糊精的含量为Img至30mg每剂量。 所述枸椽酸的含量为0? 2yg至40yg每剂量。 所述制剂给药方式为肌肉注射或皮下注射。 -种具有抗心律失常作用的河豚毒素复方制剂的制备方法，其包括如下步骤： 步骤1、将预定量的河豚毒素、盐酸利多卡因溶于包含助溶剂的溶液中，用枸椽酸 调节pH值为3. 5-5. 0,超滤除热原； 步骤2、将预定量的冻干赋形剂和稳定剂溶于注射用水中，加活性炭于60_65°C下 保温搅拌30分钟，过滤除热原； 步骤3、将步骤1和步骤2获得的溶液合并混合均勾，经0. 22iim微孔滤膜过滤，定 量灌装于西林瓶中，真空冷冻干燥，得注射用河豚毒素复方制剂。 本专利技术的复方制剂与单方药相比具有增强疗效、降低毒副作用等显著优点。同时， 复方制剂具有使用方便、患者依从性好及价格相对低廉等优点。 河豚毒素晶体对热稳定，但其水溶液对热不稳定。为提高河豚毒素的稳定性，临床 研究中常制成冻干粉针制剂。盐酸利多卡因为白色结晶性粉末，结构稳定，临床上常用剂型 为注射液。本专利技术以临床安全使用剂量的低微量河豚毒素与低于临床常用量的盐酸利多卡 因为主要成分，辅以适宜的赋形剂和稳定剂研发出冻干粉针制剂。该制剂具有显著降低大 鼠乌头碱模型心律失常引起的死亡率，特别适于对重症心律失常患者的抢救。此外，该制剂 质量稳定性良好，临床使用方便、安全，依从性好。【具体实施方式】 本专利技术揭示了一种具有抗心律失常作用的河豚毒素复方制剂，其配方中含有河豚 毒素、盐酸利多卡因、助溶剂、冻干赋形剂和稳定剂；所述的冻干赋形剂为甘露醇和右旋糖 酐；所述的稳定剂为右旋糖酐或P-环糊精；所述的助溶剂为枸椽酸。其中河豚毒素的含量 为0. 05yg至5yg每剂量，优选0. 5yg至Iyg每剂量；其中盐酸利多卡因的含量为Img 至IOmg每剂量，优选3mg至5mg每剂量；其中赋形剂甘露醇的含量为Img至30mg每剂量， 优选6mg至IOmg每剂量；其中稳定剂右旋糖酐的含量为Img至30mg每剂量，优选4mg至 IOmg每剂量；其中右旋糖酐既作为稳定剂，同时兼具赋形剂的作用，其含量为IOmg至30mg 每剂量，优选IOmg每剂量；其中稳定剂P-环糊精的含量为Img至30mg每剂量，优选4mg 至IOmg每剂量；其中枸椽酸的含量为0. 2yg至40yg每剂量。其给药方式为肌肉注射或 皮下注射。 所述的具有抗心律失常作用的河豚毒素复方制剂的制备方法的具体步骤为： (1)将预定量的河豚毒素、盐酸利多卡因溶于包含助溶剂的溶液中，用枸椽酸调节 pH值为3. 5-5. 0,超滤除热原； (2)将预定量的冻干赋形剂和稳定剂溶于注射用水中，加活性炭于60-70°C下保 温搅拌30分钟，过滤除热原； (3)将⑴和⑵获得的溶液合并混合均勾，经0.22ym微孔滤膜过滤，定量灌装 于西林瓶中，半加塞，真空冷冻干燥，压塞后扎盖，得注射用冻干粉针。 以下结合具体实施例对本专利技术作详细说明，但不应将此理解为本专利技术技术方案仅 限于以下实施例。实施例1处方1 制备方法： (1)取处方量的河豚毒素，加入0. 1 %枸椽酸溶液IOml溶解后，加入处方量的盐酸 利多卡因，加注射用水250ml稀释混均，用0. 1 %枸椽酸调节pH值为3. 5-5. 0,超滤除热原 得A组分溶液； (2)取处方量的甘露醇和(6-环糊精，加入注射用水200ml溶解，加活性炭于 60-65°C下保温搅拌30分钟，过滤除热原得B组分溶液； (3)将A组分溶液和B组分溶液合并混合均勾，用0. 1 %枸椽酸调节pH值为 3. 5-5. 0,加注射用水定容至500ml，经0. 22ym微孔滤膜过滤，滤液取样检测PH值、澄明度、 含量等合格后，无菌定量（以河豚毒素Iyg/瓶计）灌装于西林瓶中，半加塞，真空冷冻干 燥，压塞后扎盖，得注射用河豚毒素复方制剂。 实施例2处方2 制备方法： (1)取处方量的河豚毒素，加入0. 1 %枸椽酸溶液IOml溶解后，加入处方量的盐酸 利多卡因，加注射用水250ml稀释混均，用0. 1 %枸椽酸调节pH值为3. 5-5. 0,超滤除热原 得A组分溶液； ⑵取处方量的甘露醇和右旋糖酐40,加入注射用水200ml溶解，加活性炭于 60-65°C下保温搅拌30分钟，过滤除热原得B组分溶液； (3)将A组分溶液和B组分溶液合并混合均匀，用0. 1 %枸椽酸调节pH值为 3. 5-5. 0,加注射用水定容至500ml，经0. 22ym微孔滤膜过滤，滤液取样检测PH值、澄明度、 含量等合格后，无菌定量（以河豚毒素Iyg/瓶计）灌装于西林瓶中，半加塞，真空冷冻干 燥，压塞后扎盖，得注射用本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有抗心律失常作用的河豚毒素复方制剂，其特征在于：其含有河豚毒素、盐酸利多卡因、助溶剂、冻干赋形剂和稳定剂；所述的冻干赋形剂为甘露醇；所述的稳定剂为右旋糖酐或β‑环糊精；所述的助溶剂为枸椽酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：洪碧红，易瑞灶，陈永强，陈晖，白锴凯，孙继鹏，陈俊德，
申请(专利权)人：国家海洋局第三海洋研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35
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