丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆中的医学应用技术

本发明专利技术提供一种丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆等疾病中的医学应用。它是由不同比例的丹参素、丹参酮ＩＩＡ、三七总皂苷和羟丙基甲基纤维素制成的多种缓释制剂，可用于治疗和预防血管性痴呆等疾病，具有疗效确切、性能稳定、使用方便等特点。丹参素用水提取，提取液用离子交换树脂分离纯化；丹参酮ＩＩＡ用有机溶剂萃取法或超临界二氧化碳萃取法制备；三七总皂苷用乙醇提取，提取液用大孔树脂和离子交换树脂分离纯化。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种防治血管性痴呆等疾病的中药缓释制剂，具体说它是由不同比例的丹参素、丹参酮IIA、三七总皂苷和羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成的多种缓释口服制剂。
技术介绍
丹参作为中药具有活血化瘀，养心安神的功效，其制剂在临床上应用已非常广泛。丹参素是植物丹参中主要的水溶性成分之一，具有治疗心肌缺血和改善微循环的功能，对治疗冠心病有一定的疗效。丹参酮是从丹参中萃取的总酮类，其中丹参酮IIA是中国药典规定必须检测的有效成分之一，已广泛应用于医药等领域。三七具有散瘀止血，消肿止痛的功效，三七总皂苷为其主要的生理活性成分，在医药和保健方面有重要的应用和开发价值。复方丹参制剂作为治疗心脑血管疾病的药物，已经广泛地应用于临床，且有显著的治疗效果。随着世界人口老年化和心脑血管发病率的升高，血管性痴呆(VD)呈上升趋势，它不仅增加社会经济负担，而且严重影响老年人的工作生活质量，因此预防和治疗血管性痴呆(VD)是一个值得研究的课题。
技术实现思路
本专利技术专利提供一种丹七缓释制剂，包括缓释胶囊剂、缓释片剂、缓释微囊剂等缓释口服剂型。具有疗效确切、服用方便、副作用小、药物稳定性好等特点。实验揭示本专利技术所提供的丹七缓释制剂具有抗心肌缺血、活血化瘀和明显的抗血栓作用，对于防治血管性痴呆(VD)等疾病有良好的应用前景。本专利技术的目的还在于提供丹七缓释制剂的制备方法。本专利技术所涉及的丹七缓释制剂的制备方法包括丹参素的制备；丹参酮IIA的制备；三七总皂苷的制备；丹七缓释制剂的制备。具体制备方法如下(1)丹参素的制备丹参粉碎后，用水提取，得到的水提取液可用极性树脂或离子交换树脂吸附、用有机溶剂或碱性溶剂洗脱、洗脱液浓缩干燥，或洗脱液酸化后(当用碱性溶剂洗脱时)，再用有机溶剂萃取、浓缩干燥。(2)丹参酮IIA的制备丹参粉碎后，用有机溶剂萃取法或超临界二氧化碳萃取法制备。(3)三七总皂苷的制备将粉碎的三七用任意比例的乙醇—水回溜提取，提取液浓缩除去杂质后用大孔树脂和离子交换树脂吸附、用水和乙醇—水洗脱、洗脱液经浓缩干燥后即得三七总皂苷。(4)丹七缓释制剂的制备丹参素、丹参酮IIA、三七总皂苷和羟丙基甲基纤微素(HPMC)按不同的比例可以制成丹七缓释制剂，包括缓释胶囊剂、缓释片剂、缓释微囊剂等缓释口服制剂。毒性实验受试药丹七缓释胶囊，规格0.1731g/粒，其中每粒含98％三七总皂苷75mg，10％丹参素7.5mg，46.7％丹参酮IIA 1.3mg。人用剂量为1粒/次，每日两次，按70kg/人计，则为5mg/kg。临用前用蒸馏水浸泡受试药后配成最大抽吸浓度65mg/ml。急性毒性实验健康昆明种小鼠40只，雌雄各半，体重18～22g，健康SD大鼠40只，雌雄各半，体重150g左右。受试药丹七缓释胶囊经预试试验，口服给药测不出LD50，故本实验分别测定其对小鼠和大鼠的的最大耐受量(MTD)。大小鼠均按最大给药体积灌服给药，上下午各一次。给药前小鼠禁食不禁水5小时，大鼠禁食不禁水12小时。实验结果表明小鼠一日口服丹七缓释胶囊5.2g/kg(分两次灌服)，会造成动物自主活动减少、食欲下降、体重增长缓慢等反应，上述反应在两周内恢复，未造成动物死亡。说明小鼠口服丹七缓释胶囊的最大耐受量大于5.2g/kg(相当于临床剂量的1040倍，公斤体重计)。大鼠一日口服丹七缓释胶囊2.6g/kg(分两次灌服)，会造成动物自主活动减少、食欲下降等反应，上述反应均在两周内恢复，未造成动物死亡。说明大鼠口服丹七缓释胶囊的最大耐受量大于2.6g/kg(相当于临床剂量的520倍，公斤体重计)。长期毒性实验80只SD大鼠分为4组，雌雄各半，体重150±20g，分别灌服丹七缓释胶囊1300、440、130mg/kg/d三个剂量和蒸馏水阴性对照组，连续三个月。在末次给药后24小时，每组活杀大鼠14只，股动脉采血检查血常规、生化指标、作系统尸检，取13个脏器称重计算脏器系数，24个脏器作病检。剩余动物停药作恢复期观察四周，然后处死作如上全部指标检测。试验结果表明大鼠灌服丹七缓释胶囊21.6、10.8、5.4g/kg/d三个剂量，连续三个月，可造成中、高剂量大鼠在给药初期出现食欲下降等反应，到中后期基本恢复，对血液学指标没有影响。血液生化指标结果显示，该药高剂量可导致大鼠肝功损伤(ALT↑、AKP↑)，血液流变学指标显示该药各剂量可明显降低大鼠血液的浓度、粘度和聚集程度，其中以低剂量效果最佳，这应该是本药药效学的表现。在恢复期，大鼠各项异常的指标均恢复正常，未见延迟性毒性产生。综上所述，大鼠长期口服丹七缓释胶囊(≥1300mg/kg/d，相当于临床剂量的260倍)对肝功有一定的影响，但该毒副作用是可逆的，停药四周后即可恢复。无毒副反应的安全剂量为440mg/kg/d(相当于临床剂量的88倍)。药效学实验受试药丹七缓释胶囊，规格0.1731g/粒，其中每粒含98％三七总皂苷75mg，10％丹参素7.5mg，46.7％丹参酮IIA 1.3mg。阳性对照药(复方丹参滴丸)规格25mg/粒，由天津天士力制药股份有限公司生产。批号99101000动物SD大鼠，一级合格，川实动管质99-32号，由国家医药局四川省抗菌素工业研究所实验动物中心提供，并配给饲料。昆明种小鼠，一级合格，川实动管质99-30号，由国家医药局四川省抗菌素工业研究所实验动物中心提供，并配给饲料。日本大耳白兔，一级合格，川实动管质99-11号，四川省实验动物养殖场提供，并配给饲料。仪器及试药Rm6240c生理实验系统，成都仪器厂生产。脑垂体后叶素，上海第一生化公司生产。批号01012一.丹七缓释胶囊对垂体后叶素致家兔急性心肌缺血心电图的影响实验方法选用心电正常的成年健康家兔40只，体重2～2.5kg。随机分为垂体后叶素模型组、复方丹参滴丸组、丹七缓释胶囊大、中、小剂量组等五组，每组八只。丹七缓释胶囊大、中、小剂量组分别以丹七缓释胶囊150mg/kg、50mg/kg、15mg/kg，复方丹参滴丸组以100mg/kg灌胃，垂体后叶素模型组则以等量生理盐水灌胃，每天1次，连续七天，于末次给药后1小时，将家兔仰卧缚绑在兔板上，用针电极度插入四肢小腿皮下，电极连于Rm6240C型生理实验系统信号采集仪上，记录II导联心电图作为正常对照。然后由耳缘静脉注入垂体后叶素2U/kg体重造模，容积为0.2～0.3ml/kg体重，30秒注射完毕。注射后立即1、2、5、20、25、30分钟各记录上述导联心电图变化，特别注意观察心率、S-T段、T波的变化比较。实验结果丹七缓释胶囊对急性实验性心肌缺血兔心电图的影响动物数 剂量心肌缺血组别(只)(mg/kg) 阴性率(％)阳性率(％)心肌缺血模型对照组8 - 12.5 87.5复方丹参滴丸组8 100 62.5 37.5**丹七缓释胶囊大剂量组 8 150 7525**丹七缓释胶囊中剂量组 8 50 5050*丹七缓释胶囊小剂量组 8 15 37.5 62.5*注与心肌缺血模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。丹七缓释胶囊大、中、小剂量组家兔在连续七开灌服丹七缓释胶囊后，家兔注入垂体后叶素，其心肌缺血阳性率明显低于肌缺血模型对照组。(P＜0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供一种丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆等疾病中的医学应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏璧，
申请(专利权)人：成都浦泓生物科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]