一种鸟嘌呤化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种新颖的鸟嘌呤化合物，其结构式为右式。本发明专利技术鸟嘌呤化合物可作为抗病毒药物，能治疗因病毒感染引起得疾病，它通过在９位上引进不同的基因，提高药物的生物利用度，改善体内吸收，增强药效，而且制备反应过程比较简单，产物得率高，生产过程回收溶剂无三废排放，不对环境造成污染。本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖的化合物，特别是一种鸟嘌呤化合物。本专利技术还涉及该化合物的制备方法及应用。
技术介绍
鸟嘌呤类化合物是核酸或核苷酸水解所得的杂环碱类物质，据许多科技文献记载，鸟嘌呤类化合物与含氨基、氨基酸、烷氧基、膦酰基等基团反应时，能作为治疗免疫系统疾病和抗病毒、抗肿瘤的药物，特别是膦酰烷基嘌呤类化合物，能很好地抑制人类免疫系统疾病，控制T-细胞，对治疗白血病、痛风、乙肝病以及疱疹感染引起的疾病具有良好作用。目前含膦酰烷基的鸟嘌呤化合物的制备方法在公开出版物中已有一些介绍，如CN1154111介绍了新核苷单膦酸脂类酯残基衍生物，这种化合物用作免疫抑制药物；CN1179159也公开了涉及无水结晶形式的L-颉氨酸(2-甲氧基)乙酯盐酸盐(即颉无环鸟苷盐酸盐)及其制作方法；CN1037342公开了一种膦酰烷基嘌呤衍生物，它是将一种具有下式结构的鸟嘌呤化合物 与一种弱碱和下式膦酰烷基卤反应， 得到 的化合物，该化合物还可以进一步水解得到缩合产物。上述的公开文献还介绍了含膦酰基的鸟嘌呤化合物在作为抗病毒、治疗人体一些疾病的用途。但由于获取它们的原始原料较困难，成本较高，制备方法较复杂，因此未能在工业上得到广泛的应用。目前的鸟嘌呤类化合物在人体内的吸收较差，药物的生物利用度低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备方法简单、人体易吸收的鸟嘌呤化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供上述化合物在制备抗病毒药物中的应用。本专利技术的鸟嘌呤化合物，其结构为 其中，R1为氢或酰基，R2为氢、烷基、苯基、苯甲氧基、任意取代的苯基、氨基或氨醇基；n为1时，m为1，n为2时，m为2；p、q为0～10的整数。其中烷基为C1-C12烷基，如甲基、乙基、正-和异-丙基、正-，仲-，异-和叔-丁基，n-C8H17、n-C12H25；任意取代的苯基包括一个、二个或三个选自下列基团或原子取代的苯基，这些取代基团包括卤素，如氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，烷基部分有正-、仲-、异-和叔-基团，苯甲氧基如CH3OC6H4，氨基如CH2CH2NH2，氨醇基如CH2CH2N(CH2CH2OH)2。本专利技术还包括上述鸟嘌呤化合物的盐，如与胺、乙醇胺、二胺、低级烷基胺、羟基-低级烷基胺形成的盐，还如金属盐，如碱金属盐、钠盐或钾盐、碱土金属盐，如钙或镁盐，铵盐或取代铵盐。本专利技术的鸟嘌呤化合物，其中R1为氢，n为2，m为2化合物的制备方法为首先将9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤溶于非极性有机溶剂，然后加入三氟乙酸酐反应，使第2位上的氨基形成三氟乙酰胺基，再与三氯氧磷反应，使第9位上的3-戊二醇基的羟基形成直链的膦酰烷基氯，然后再与醇(ROH)反应生成膦酰烷基衍生物，最后在甲醇、氨水的作用下，第2位脱去三氟乙酰基，恢复为氨基。上述的非极性溶剂为丙酮、吡啶、三氯甲烷、四氯化碳、苯或甲苯。上述第3步醇解反应所加入的醇(ROH)中，R可以是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25、或者是苯基，如C6H5；苯甲氧基，如CH3OC6H4；也可以是氨基，如，CH2CH2NH2；氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2；反应后的产物为白色结晶性固体，通过减压蒸馏，除去溶剂，或活性碳处理，沉淀法、柱沉析法进行分离。未反应的反应物与溶剂分离后，重新投入反应中。反应的条件，包括温度、浓度、反应时间在合适的压力反应器中加热40-140℃，各步反应的时间一般为1-20小时，反应混合物的重量摩尔浓度(以9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)计)为1.5-3.0。粗品纯化后，获得纯的终产物，HPLC分析纯度在99.8％以上。本专利技术的鸟嘌呤化合物，其中R1为氢，n为1，m为1化合物的制备方法首先将9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤溶于非极性有机溶剂，将第9位的戊二醇基上的2个羟基(-OH)脱去H，形成环，然后再与醇反应。。本专利技术的鸟嘌呤化合物，其中R1为酰基，n为1，m为1化合物的制备方法首先将9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤溶于非极性有机溶剂，将9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤第2位的氨基(-NH2)变成酰胺基，再使第9位的戊二醇基上的2个羟基脱去H，形成环，然后再与醇(ROH)反应。上述所说的将第2位的氨基(-NH2)与酸酐作用，生成酰胺基反应是加入反应物酸酐，并在吡啶、氯仿存在的情况下进行；使第9位戊二醇基上的羟基脱氢形成环，加入三氯氧磷反应先得到中间体磷酰氯(＝POCl)，然后再在磷酰氯(＝POCl)加入醇，醇解得磷酸酯。上述第3步醇解反应所加入的醇(ROH)中，R可以是烷基，如CH3、C4H9、n-C8H17、n-C12H25、或者是苯基，如C6H5；苯甲氧基，如CH3OC6H4；也可以是氨基，如，CH2CH2NH2；氨醇基，如CH2CH2N(CH2CH2OH)2；反应后的产物为白色结晶性固体，通过减压蒸馏，除去溶剂，或活性碳处理，沉淀法、柱沉析法进行分离。未反应的反应物与溶剂分离后，重新投入反应中。反应的条件，包括温度、浓度、反应时间。在合适的压力反应器中加热40-140℃，各步反应的时间一般为1-20小时，反应混合物的重量摩尔浓度(以9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)计)为1.5-3.0。粗品纯化后，获得纯的终产物，HPLC分析纯度在99.8％以上。本专利技术R1为酰基，n为2，m为2，p、q为0鸟嘌呤化合物的制备方法首先将9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤溶于非极性有机溶剂，将9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤第2位的氨基(-NH2)变成酰胺基，再使第9位上的戊二醇基的2个羟基形成直链的膦酰烷基氯，然后再与醇反应。反应后的产物为白色结晶性固体，通过减压蒸馏，除去溶剂，或活性碳处理，沉淀法、柱沉析法进行分离。未反应的反应物与溶剂分离后，重新投入反应中。反应的条件，包括温度、浓度、反应时间。在合适的压力反应器中加热40-140℃，各步反应的时间一般为1-20小时，反应混合物的重量摩尔浓度(以9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)计)为1.5-3.0。粗品纯化后，获得纯的终产物，HPLC分析纯度在99.8％以上。本专利技术的鸟嘌呤化合物，是一种抗病毒化合物，可用于治疗肝炎病、病毒感染。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点1、鸟嘌呤类化合物在人体内得吸收较差，通过在9位上引进不同的基因，可以提高药物的生物利用度，改善体内吸收，增强药效；2、生产得产品可作为抗病毒药物，能治疗因病毒感染引起得疾病；3、反应过程比较简单，产物得率高；4、生产过程回收溶剂无三废排放，不对环境造成污染。具体实施方式以下的实施例将有助于本领域的普通技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。实施例一在1000ml的玻璃反应器中，加入吡啶10ml，氯仿300ml，9-甲氧基(3-戊二醇-1，5)鸟嘌呤0.5克，充分混合溶解后，加入2ml乙酸酐反应，反应的温度保持在50℃，使2位上的氨基形成乙酰胺基。再加入0.5克的三氯氧磷，反应温度保持在50℃，使9位上的3-戊二醇基的2个羟基(-OH)形成环状的膦酰烷基氯，然后再加入甲醇5ml，在40℃温度下反应5小时，然后结晶，用减压蒸馏法蒸馏出未反应的氯仿，回收备用，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鸟嘌呤化合物，其结构式为＊＊＊其中，Ｒ↑［１］为氢或酰基，Ｒ↑［２］为氢、烷基、苯基、苯甲氧基、任意取代的苯基、氨基或氨醇基；ｎ为１时，ｍ为１，ｎ为２时，ｍ为２；ｐ、ｑ为０～１０的整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁卫，刘荣，徐朋，彭文烈，
申请(专利权)人：广西半宙制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：45[中国|广西]