双羟萘酸类用于制备治疗淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病的药物的用途制造技术

描述了具有通式（Ｉ）的双羟萘酸或其一种衍生物（其中基团Ｒ１和Ｒ５如在说明书中所述），或者它们的一种药学上可接受的盐用于制备治疗以淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病的药物的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本文所述的专利技术涉及双羟萘酸或其一种衍生物，或其一种类似物，或这些化合物的一种药学上可接受的盐用于制备治疗以淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病的药物的用途。淀粉状蛋白沉积和神经元细胞骨架异常的存在是阿尔茨海默氏病(AD)最显著的表现。这两种事件在早期主要影响大脑皮层，尽管这种疾病的最终病变涉及整个中枢神经系统，它们是这种疾病发生的必要但本身并不充分的条件(Chen M.(1998)Frontiers in Bioscience(生物科学前沿)3a，32-37)。一般地，不管形成淀粉状蛋白的蛋白质如何，所述物质淀粉状蛋白的特征是由测量直径为7-8nm的纤维组成，对刚果红具有亲合力并不溶于水。在AD中，淀粉状蛋白纤维在细胞外、脑细胞内空间以及皮层和脑膜小动脉中层内蓄积，导致形成三种不同的肉眼可见的异常老年斑和弥散斑，它们取决于围绕中央淀粉状蛋白沉积的神经元突起的异常存在与否而不同，以及淀粉状蛋白血管病，它是淀粉状蛋白纤维浸润到平滑肌纤维和内弹性层之间的动脉壁内的表现。除了形成淀粉状蛋白和螺旋纤丝之外，已在患有AD的患者的皮层中检测到非常严重的突触稀疏。在此疾病的终末期大约80％-90％的神经元接触被破坏且这种异常实际上与痴呆具有病理学联系。在分析痴呆倾向时，似乎可以肯定淀粉状蛋白是疾病的早期、主要异常，而神经内螺旋纤丝是神经元遇难的中间表现，它们最终丧失其突触接触，所导致的临床效应是精神智力功能恶化。可溶形式的特定类型的β淀粉状蛋白，βA1-42，至今认为仅其聚集形式具有毒性，它与阿尔茨海默氏病人的记忆和认知功能的渐进性丧失有关。在疾病初期产生的βA1-42抑制促成提供乙酰辅酶A转运的ACh合成的丙酮酸脱氢酶的活性，减少神经递质的释放，改变突触连接并造成导致疾病的胆碱能不足(Hoshi M.，Takashima A.，Murayama M.，Yasutake K.，Yoshida N.，Ishiguro K.，Hoshino T.，Imahori K.(1997)The Journal of Biological Chemistry(生物学化学杂志)2724，2038-2041)。已知许多染料以特定的方式与淀粉状蛋白纤维结合，其中最为重要的是刚果红(CR)(Lorenzo A.和Yankner B.A，1994 PNAS 91；12243-12247)。该染料导致淀粉状蛋白纤维的双折射增加，并产生指示染料和底物(纤维)之间的特异性相互作用的特征性圆二色性，从而有利于对组织中的淀粉样变进行诊断性检测。β-淀粉状蛋白(βA)是由多种特定的酶对淀粉状蛋白的前体(βAPP)的蛋白水解作用而产生的(Vassar R等人，1999 Science(科学)286；735-740)。β-淀粉状蛋白片段可能诱导神经毒性作用的机理是多样的。首先，免疫组织化学研究已揭示老年斑中炎性白细胞介素(IL-1、IL-6)、补体因子、其它炎性因子和溶酶体水解酶的存在。已证明β-淀粉状蛋白能够刺激小神经胶质细胞合成和分泌IL-1、IL-6和IL-8，因而能够激活急性炎症的细胞毒性机制(Sabbagh M.N.，Galasko D.，Thal J.L.(1997)Alzheimer’s Disease Review(阿尔茨海默氏病综述)3，1-19)。以淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病除阿尔茨海默氏病之外，包括唐氏综合征、与“荷兰型”淀粉样变有关的遗传性脑出血、与慢性炎症有关的淀粉样变、与多发性骨髓瘤和其它血B淋巴样细胞恶液质有关的淀粉样变、与II型糖尿病有关的淀粉样变、与朊病毒病有关的淀粉样变如克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施综合征、库鲁病和绵羊痒病。但是一般地，由βA导致的损害可以概括为1.淀粉状蛋白产生异常；2.神经元对细胞外毒性的易感性增加；3.神经元对低血糖损伤的易感性增加；4.钙体内平衡异常；5.氧化性损伤增加；6.炎症机制激活；7.小神经胶质激活；8.诱导溶酶体蛋白酶；9.τ蛋白磷酸化异常；10.诱导凋亡；11.对膜的损伤。从严格的理论观点来讲，降低βA诱导的损伤可以通过不同的治疗途径进行1.使用分泌酶抑制剂改变APP代谢而降低βA产生(增加α或减少β和γ分泌酶)；2.防止或阻断βA聚集；3.增加βA清除率；4.通过恢复钙体内平衡而阻断βA的神经毒性作用；5.防止自由基产生的毒性；6.防止细胞外毒性；7.减少由炎性反应导致的损伤；8.纠正改变的铜-锌平衡；9.抑制神经元凋亡；(Sabbagh M.N.，Galasko D.，Thal J.L.(1997)Alzheimer’sDisease Review(阿尔茨海默氏病综述)3，1-19)。至今尚无特定的疗法能够预防、减缓或停止阿尔茨海默氏病潜在的淀粉状蛋白产生过程。实际上，目前用于治疗这种疾病的疗法仅仅针对症状，且它虽然作用于不同的方面，但基本上只是干扰调节学习和记忆的神经递质机理。这些最常用的分子中有可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林、donezepil和利凡斯的明(rivastigmine)。而且目前，可以获得的用于诊断阿尔茨海默氏病的唯一诊断工具是行为检查和临床评分，而放射摄影或闪烁成像方法仍不能精确区分阿尔茨海默氏类型的退化和其它变性现象，其准确的原因是缺乏适宜的示踪。在阿尔茨海默氏病的治疗中遇到的困难、其严重性和在诊断中的困难使得人们期望鉴定能治愈该疾病或减缓其进程的新药，并期望发现用于对其进行诊断的放射摄影或闪烁成像方法的化合物。因此令人惊奇的是，双羟萘酸，或其一种衍生物，或其一种类似物，或一种其药学上可接受的盐，或在文献中所述和已知的该酸的衍生物已证明在治疗和预防阿尔茨海默氏病和以淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病中是潜在有效的药物。在此发现中，已发现新的双羟萘酸衍生物，如以下所述，其在治疗上述疾病中潜在有效，并已证明它是用于制备治疗以淀粉状蛋白聚集物沉积为特征的疾病的药物的有用药剂。实际上，具有通式(I)的双羟萘酸的衍生物 其中1R1＝R5＝-COOCH2C6H5R2＝R4＝-OHR3＝-CH2-2R1＝R5＝-COOCH(CH3)2R2＝R4＝-OHR3＝-CH2-3 R1＝R5＝-COOC2H5R2＝R4＝-OHR3＝-CH2-4 R1＝R5＝-COOC6H11R2＝R4＝-OHR3＝-CH2-5 R1＝R5＝-COOCH3R2＝R4＝-OHR3＝-CH2-6 R1＝R5＝-COOC(CH3)3R2＝R4＝-OHR3＝-CH2-在专利N°ES 432416中有所描述，而没有描述或要求保护这些化合物的用途；7 R1＝R5＝-CONHC6H5R2＝R4＝-OHR3＝-CH2-在专利N° JP 7138347中描述上述化合物作为制备尼龙纤维的有用试剂；8 R1＝R5＝-CONH-CH(CH(CH3)2)-COOHR2＝R4＝-OHR3＝-CH2-在Reetz，Manfred T.等人；Chem.Commun，(Cambridge)(1998)，(19)，2075-2076中描述该化合物作为HIV-1蛋白酶抑制剂；9 R1＝R5＝-COOHR2＝R4＝-OCOCH3R3＝-CH2-在Poupelin，Jean Pierre；Eur.J.Med.Chem本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ１和Ｒ５，可以相同或不同，为ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨＲ６、ＳＯ↓［２］Ｒ６、ＳＯ↓［２］ＮＨＲ６、ＳＯ↓［３］Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯＲ６、ＮＨＲ６、Ｒ６；其中Ｒ６为Ｈ 或者具有１－５个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基链，或者苯基，被Ｒ７取代；其中：Ｒ７为ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＮＲ８Ｒ９，＊＊＊其中：Ｒ８和Ｒ９可以相同或不同，为Ｈ、具有１－５个碳原子的烷基；Ｒ２和Ｒ４可 以相同或不同，为Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ６、ＯＣＯ－Ｒ１０－ＮＲ８Ｒ９，＊＊＊其中Ｒ１０为具有１－５个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基链；Ｒ３为－［ＣＨ↓［２］］↓［ｎ］－、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－ＣＨ（Ｒ１１）－，其中ｎ为１－ ４的整数，Ｒ１１为具有１－５个碳原子的直链或支链烷基，所述基团被氨基、烷基氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］、二烷基氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］、ＯＨ、烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］取代；附带条件是取代基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｒ５不是：１ Ｒ １＝Ｒ５＝－ＣＯＯＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］Ｒ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－２ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｒ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－３ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＣＯＯＣ↓［２］ Ｈ↓［５］Ｒ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－４ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＣＯＯＣ↓［６］Ｈ↓［１１］Ｒ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－５ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＣＯＯＣＨ↓［３］Ｒ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２ ］－６ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＣＯＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］Ｒ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－７ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＣＯＮＨＣ↓［６］Ｈ↓［５］Ｒ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－１１ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＨＲ２＝ Ｒ４＝－ＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］Ｒ３＝－ＣＨ↓［２］－１２ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＨＲ２＝Ｒ４＝＊Ｒ３＝－ＣＨ↓［２］－１３ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＨＲ２＝Ｒ４＝－ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ↓［２］Ｒ３＝－ＣＨ↓［２］－；１４ Ｒ１ ＝Ｒ５＝－ＨＲ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－１５ Ｒ１＝Ｒ５＝－ＣＯＯＨＲ２＝Ｒ４＝－ＯＨＲ３＝－ＣＨ↓［２］－。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MG加罗，MG希玛，F吉而基，MO廷迪，P皮尔维申，O吉拉迪，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]