GABA*反相激动剂与烟碱受体不完全激动剂、雌激素、选择性雌激素调节剂、或维生素E联合用于认知障碍的用途制造技术

一种药物组合物和治疗哺乳动物认知功能障碍疾病的方法，该方法包括使用ＧＡＢＡ↓［Ａ］反相激动剂或其可药用的盐；和烟碱受体部分激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂或维生素Ｅ或其可药用的盐；和可药用载体。该ＧＡＢＡ↓［Ａ］反相激动剂、以及烟碱受体部分激动剂、雌激素、选择性雌激素受体调节剂或维生素Ｅ是以使组合物有效增强认知力或治疗认知功能障碍疾病的数量存在的，其中所说的认知功能障碍疾病非限制性地包括阿耳茨海默氏病（ＡＤ）、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤（ＴＢＩ）、与ＡＩＤＳ有关的痴呆以及注意涣散病症。还公开了使用这些组合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的
技术介绍
本专利技术涉及用于预防和/或治疗哺乳动物认知功能障碍疾病的药物组合物，其包含GABAA反相激动剂与烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMS)或维生素E以及可药用载体。该药物组合物可用于增强患有认知功能障碍疾病的患者的记忆力，其中所说的认知功能障碍疾病非限制性地如阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆以及注意涣散病症。认知性和/或变质性脑部病症的临床特征为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性逐步下降，其逐渐导致更严重的精神颓废和最后的死亡。在该类病症的实例中，AD是老年人渐进性的精神衰竭(痴呆)的共同原因，并且认为其是美国第四种医学上最常见的死亡原因。AD特别是与在包括记忆力在内的认知功能中起着重要作用的基础前脑中胆碱能神经原的变性有关。在全世界各种人种和种族中都已经观察到认知性和/或变质性脑部病症，其代表了主要的公众健康问题。估计目前仅在美国就有约两百万至三百万的人受到这些疾病的影响。目前这些疾病是不能用药物治愈的并且随着人类寿命的增加这种疾病在世界范围内将越来越多。GABAA受体调节剂在啮齿动物模型中能增加认知力。在该类模型中，已经证明选择性反相激动剂可以产生一些认知增强剂，这些认知增强剂可以避免或只产生最小的促惊厥、焦虑(anxiogenic)和兴奋活性。The GABAA反相激动剂的结合和功能谱(profile)如下所述表1 *虽然α2β3γ2和α3β3γ2亚型的受体的EC50值范围很宽，但实际上“任何/＞10％”标准是用于对这些亚型的EC50值是对α1β2γ2和α5β3γ2亚型受体的EC50值的100倍或小于100倍的化合物。当化合物对α2β3γ2和α3β3γ2亚型受体的EC50值比对α1β2γ2和α5β3γ2亚型受体的EC50值高100倍时，则低于＜10％的体内功效是可接受的。当其对α1β2γ2和/或α5β3γ2亚型的受体的EC50值低于200nM，优选低于150nM并且所测定的功效低于-5％或优选地低于-10％，并且所测得的其对α2β3γ2和α3β3γ2亚型受体的功效高于5％或优选地高于10％时认为化合物具有认知增强的潜在能力。术语NRPA指的是能结合于哺乳动物组织神经元烟碱的乙酰胆碱特定受体部位上并能引起不完全激动剂响应的所有化合物。不完全激动剂响应在这里被定义为在给定的功能试验中部分或不完全的功效。此外，由于其可阻断完全激动剂的作用，所以不完全激动剂还表现出一定程度的拮抗剂活性(Feldman，R.S.，Meyer，J.S.& Quenzer，L.F.Neuropsychopharmacology，1997；Sinauer Assoc.Inc.)。期望NRPAs可以改善上述病症中的认知功能。这里所引用的文件是能很好证明胆碱能机理对于正常的认知功能而言很重要以及胆碱能机能减退会伴有与阿耳茨海默氏病(AD)有关的认知缺陷的研究结果。之前已经表明用烟碱进行给药可以改善认知功能的动物模型和患有AD的患者的认知性的某些方面。本专利技术还涉及GABAA反相激动剂和NRPAs的联合应用，其可以增强认知力。如上所述，GABAA受体调节剂能增强认知啮齿动物模型的认知力。在该类模型中，已经证明选择性反相激动剂谱(如表1中所描述的)可以获得一些认知增强剂，这些认知增强剂没有或只有最小的促惊厥、焦虑和兴奋活性。本专利技术还涉及可增强认知力的GABAA反相激动剂和雌激素和/或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的联合应用。已经表明雌激素在认知功能障碍的体内模型以及人临床研究中都具有保护作用。Singh等人证明通过用雌激素进行给药可以预防卵巢切除大鼠认知功能的下降。十五项检测雌激素替代治疗在认知中的作用的临床研究证明其在统计学上可以显著改善认知功能。本专利技术还涉及可增强认知力的GABAA反相激动剂和维生素E的联合应用。维生素E表现出抗氧化性，因此期望其具有神经保护活性。希望GABAA反相激动剂与这些药剂的联合应用将可以治疗与认知损伤有关的病症，所说的与认知损伤有关的病症非限制性地包括阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症。本专利技术的概述本专利技术提供了一种GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E分别、相继或同时给药的组合物。本专利技术还提供了一种烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAAα5受体反相激动剂的组合物，其中反相激动剂对α5受体亚型的功效低于20％，并且对α1、α2和α3受体亚型的功效在-20和+20％之间。本专利技术还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAA反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的功效低于-5％，优选地低于-10％，并且所测得的对α2和α3受体亚型的功效高于5％或优选地高于10％。本专利技术还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAA反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的功效(EC50值)为200nM，优选地低于150nM。本专利技术还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAAα5受体反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α5受体亚型的功效低于-5％，优选地低于-10％，并且所测得的对α1、α2和α3受体亚型的功效高于5％或优选地高于10％。本专利技术还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAAα5受体反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α5受体亚型的功效(EC50值)为200nM，优选地低于150nM。本专利技术还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAA反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的结合Ki为100nM，优选地低于30nM。本专利技术的另一方面是一种增强哺乳动物认知力或治疗涉及治疗涉及认知功能障碍的病症的方法，该方法包括给哺乳动物使用一定数量的(a)GABAA反相激动剂或其可药用的盐；和(b)烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E或其可药用的盐；其中活性成分(a)和(b)是以使这两种活性成分的组合在认知方面有效或改善包括治疗认知功能障碍的疾病的数量给药的。一种治疗选自阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散疾病或病症的方法，其包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含ＧＡＢＡ↓［Ａ］α５受体亚型的反相激动剂；烟碱受体不完全激动剂（ＮＲＰＡ）、雌激素、选择性雌激素调节剂、或维生素Ｅ；以及可药用载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿纳贝拉维拉洛博斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]