预防再狭窄的制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防再狭窄的制剂。已知用于预防再狭窄的制剂尚不能在受损血管壁区域达到足够的活性剂浓度，原因是较高的剂量会引起不需要的副作用。本发明专利技术是加入至少一个亲脂性抗增生剂的制剂，其在丁醇和水之间的分配比为≥０．５。该亲脂性活性剂以足够的量被血管壁快速吸收。该制剂可为一种可以穿透毛细血管的液体，并且可含有造影剂，以便在通常需要进行造影放射照相的同时，不需要附加任何努力地将该活性剂转运至血管壁中。该制剂还可以包被于导管上。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种预防再狭窄的制剂及其包被于血管造影术导管上的应用。血管狭窄是发病和死亡的主要原因。在许多情况下，使用可膨胀的气囊导管可以将直径至少约达2mm的较大血管的局部狭窄或闭塞扩张恢复至其原始腔的大小。因使用很高的压力，可导致增厚的血管壁发生破裂，被挤压移位至周围组织中。在进行某些这样的操作中，植入管状穿孔的金属支架(斯滕特固定模)以保持血管开放。用此方法处理的血管壁经常在几周和几个月内出现厚度增加，类似于形成疤痕。结果，由于动脉硬化的进展，这些血管不久将再次狭窄(再狭窄)。再狭窄是一个严重的医学难题并造成医疗费用升高。临床上被证实的预防再狭窄的方法是在手术后立即用高剂量X光(体外放射源或者管腔内放置的放射性同位素)对相关的血管壁区域进行辐射。辐射主要的缺点是运用治疗性放射剂量时需要必要的安全措施。虽然在实验室和临床实践中试验了许多其他预防早期再狭窄的方法，但是至今仍无任何重要突破。目前只有使用释放药物的斯滕特固定模才获得良好的效果。为了此方法的有效性，必须植入斯滕特固定模，而无斯滕特固定模植入的单独的血管扩张不可能预防再狭窄。已经描述到有很多抑制有丝分裂、血管壁反应性增厚和再狭窄的药物。重要的作用原理是抑制血小板聚集、酶的抑制、有丝分裂的抑制、细胞生长抑制和类皮质激素。在体外和部分动物试验中取得了令人满意的结果，但是尚未在临床试验中得到证实。主要的解释是在相关的管壁区域中达不到足够的活性药物浓度。因为副作用限制了较高剂量的应用，口服和静脉内给药特别符合这种情况。作为替代方法，尝试使用特殊的导管给药，其中这些导管或者通过紧挨气囊的小孔将药物溶液直接推入血管壁中，或者阻断血管区域血液的供给排放，并使该管壁区域吸收接受所述药物溶液一段时间。通过从包被的斯滕特固定模中缓慢释放活性剂可以使先前扩张的血管区域经较长一段时间有效地暴露于药物中。所有这些方法都仍然难以使需要治疗的血管区域足够长时间地暴露于足够的活性剂浓度之下。亲水性活性剂会很快从组织中冲掉。由于采用导管侵入性进入，重复给药是不可能的。亲脂性的活性剂不能在血管相容的水性介质中充分溶解，或者在溶液中保持为微胞或脂质体；这些微胞或脂质体只能被组织缓慢吸收。特殊导管可在一段时间内中断血流给药，或在高压下将活性剂溶液压入血管壁，这首先造成额外的组织损害，并增强了反应性增生。包被的、释放药物的斯滕特固定模难以以恒定的质量制备，由于其重量轻和丝织形状，只能含有极少量的活性剂，并不适于对斯滕特固定模周围几毫米处有再狭窄危险的重要血管区域进行近端和远端的治疗。如果先前已植入斯滕特固定模，其管腔内出现狭窄，可以通过给气囊导管的扩张去除狭窄。将第二个斯滕特固定模植入第一个斯滕特固定模的血管腔中以预防扩张造成的管壁增生是不可取的，因此，对于这种情况，没有任何预防再狭窄的有效方法。上述情况同样适用于当血管成形术后没有需要植入斯滕特固定模的指征时，或在没有明显的腔狭窄而出现血管增生时，这样既不需要血管扩张，也不需要植入斯滕特固定模。某些这样的血管壁改变可导致突发性的、大多为血栓形成的栓塞。在这种情况下，也需要一种不依赖斯滕特固定模植入而抑制血管壁病理性变化的方法。目前在实验研究规模中获得某些成功的活性剂是肝素和水蛭素衍生物、前列腺环素、类皮质激素、雷帕霉素、秋水仙素和紫杉酚。在多数情况下，将这些活性剂应用于斯滕特固定模；只要是使用溶液，均为含乙醇或Cremophor(聚二醇化物的商品名)添加剂的水溶液或者水溶性很差的紫杉酚(4，10β-二乙酰氧基-13α-((2R，3S)-3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酰氧基)-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β-二羟基-11-紫杉烯-9-酮)(紫杉烯＝taxen)水溶液，使用Cremophor会形成微胞，而使用乙醇可以大大避免微胞的形成。已经有报道关于添加了有或无造影剂的在水性细胞抑制剂溶液中含较大颗粒的悬浮液或乳液，用于直接注射入肿瘤供血的血管。这些制剂用于闭塞肿瘤的血管，并同时进行细胞抑制的治疗。闭塞血管恰好是本专利技术的目的。本专利技术的任务在于提供局部治疗潜在高增生组织的组合物，其使用方便，而且对患者没有损害。根据现有技术的状况，本专利技术对此难题的解决，是通过在丁醇和水之间的分配比为≥0.5的含有至少一个抗增生的活性剂的制剂，加入到提高动脉和静脉显影的组合物中，或者包被导管而实现的。本专利技术的原理是基于以下惊人的观察只要不被增溶剂封闭在向外亲水的微胞中，足够浓缩的溶液、凝胶或其他基质中的活性剂会被血管壁足量而快速地吸收。当活性剂是亲脂性的(丁醇与水性缓冲液(pH 7)的分配比≥0.5，优选≥1，特别优选≥5，或者辛醇与水性缓冲液(pH 7)的分配比≥1，优选≥10，特别优选≥50)，或可逆地(≥10％、优选≥50％、特别优选≥80％)和/或不可逆地与细胞成分(例如紫杉酚、普罗布考(4，4’-(亚异丙基二硫)双(2，6-二-叔丁基苯酚))、卟啉衍生物)结合时，在血管扩张和视需要斯滕特固定模植入期间给药时，药物在相关血管区域中的留滞时间足以产生治疗作用。通过阻止和减轻血管损伤所致的初期反应性增生，可以在数月中防止的血管壁的急剧增厚。令人惊奇的是，本专利技术的制剂证明不需要使被治疗的组织较长时间的暴露，或者不需要在额外损伤血管壁下直接渗入。在血管成形术和斯滕特固定模植入期间，多次重复地将造影剂选择性地注入相关血管以确定狭窄的位置、程度和形态，以确定扩张导管的准确位置，评价扩张的成功与否，以及可选择性地植入一个适宜强度和长度的斯滕特固定模。通过将活性剂或其适于此目的的制剂加入用于诊断的造影剂中，则在每次注射造影剂的同时就将该活性剂传递至血管壁上，不需要作别的努力或对血管造成损伤。在此治疗的是用以诊断显影的整个血管区域，包括狭窄前的区域和其远端的区域。主要优点是经扩张的狭窄和选择性斯滕特固定模植入部位的前后临界区域，均不会排除在治疗之外。如果不需要或不希望注射造影剂，同样可以使用在其他的水性载体中的亲脂性活性剂溶液。条件是这些溶液所含活性剂的浓度高于其在水性介质中的饱和浓度。可以通过添加不产生或极少产生微胞的有机溶剂(例如乙醇和DMSO)达到此目的，和/或通过在不利于储存和给药条件(例如加热，与浓缩活性剂溶液的有机溶剂混合)下溶解这些活性剂，而形成足够稳定的过饱和溶液而达到此目的。在某些情况下，水溶性低的亲脂性活性剂在造影剂溶液中的溶解性或过饱和溶液的稳定性得到惊人提高。造影剂所致的另一个令人惊奇的作用是增强了活性剂的管壁粘附性和血吸收性，以及在敏感的血管区域对某些极度系统毒性的物质具有良好的局部耐受性。即使活性剂与造影剂不相容，或活性剂在造影剂中不能足够溶解，还可以通过诊断导管将该活性剂溶液直接注入或注射入相应的血管中。在此优选相近于通过导管使用造影剂给血管显影的容积。造影剂是血管耐受的溶液、悬浮液或乳液，其可以用于增强X光照片、超声波检测、光学成像或磁共振成像中血管或血流的显像。这些造影剂包括例如Visipaque 320(碘克沙醇)、Ultravist 370(碘普胺)、Omnipaque 350(碘海醇)或Solutrast 370(碘帕醇)或Magnevist(钆-DPTA)或Gadovist 1M(Gd本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，至少含有一种在丁醇和水之间的分配比为≥０．５的呈穿透毛细血管的液体形式的抗增生剂，连同用于增强动脉／静脉显影的试剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔里希施佩克，布鲁诺施勒，
申请(专利权)人：乌尔里希施佩克，
类型：发明
国别省市：DE[德国]