一类多羟基黄酮衍生物的医学用途制造技术

本发明专利技术提供一类结构如下的黄酮衍生物；其中Ｒ↓［１］－Ｒ↓［８］为Ｈ、ＯＨ、甲氧基、卤素，而且Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］中至少有一个羟基。该类化合物经生物学试验，证实可用于升高血浆高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ），降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）和血浆甘油三脂（ＴＧ）。预防和治疗诸如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及从天然植物中分离出具有生物活性物质，更具体地说从黄芩等植物中分离出具有生物活性的黄酮类衍生物，经生物试验证明可在治疗和预防外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的药物中应用。
技术介绍
由血脂异常，如高低密度脂蛋白胆固醇血症、高甘油三脂血症、尤其低高密度脂蛋白胆固醇血症引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病是中国和西方国家致死疾病中的头号杀手。在中国冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病发病率占总人口的4％以上。在美国为43％。该病最早的病因学原理起源于50、60年代。认为是体内过量的甘油三酯所致。所以第一代抗该类疾病药的主要机理是降血浆甘油三脂，其代表是Fibrate类药。进入70年代，科学家发现，高血浆甘油三脂只是此类疾病形成的一个重要原因，并非主要病因。该病主要病因是高血清总胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(Gordon et al.1981；Stamler et al.1986；Pooling Project Research Group 1978；Anderson et al.1987)。流行病学调查揭示，血清总胆固醇每增加1％，冠心病危险因素增加2％(NCEPR 1991)。临床研究发现，降低血清胆固醇水平可以减少冠心病的发病率，阻滞此类疾病的发展(LPCP 1984；Frick 1987)。胆固醇不溶于水，不能在血液里转运。它们必需与脂蛋白结合才能在血液里转运人血液里有四种脂蛋白负责胆固醇的运载。它们是低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，极低密度脂蛋白质(VLDL)和中间密度脂蛋白(IDL)。在正常人中，三分之二的总胆固醇由LDL运载。LDL携带内源或外源胆固醇，穿过血管壁，进入内皮下(subendothelium)。在内皮下，LDL胆固醇被氧化成氧化型LDL胆固醇(oxLDL)，并通过清道夫受体被巨噬细胞以胆固醇酯的形式在细胞内积聚。大量胆固醇酯积聚在巨噬细胞内形成了泡沫细胞。积聚了大量胆固醇酯的泡沫细胞沉积在血管内皮下，形成了血管壁硬化斑块核心。资料表明，由LDL运载的胆固醇是导致冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的主要根源(Goldstein1989；Vega 1986；Innerarity 1990；Rauth 1992)。所以LDL胆固醇被称为坏胆固醇。由高血清胆固醇引起的血管壁硬化斑块不但是冠心病的主要根源，同时也是脑血管疾病，如脑血栓形成，中风的重要病因。此外人脑细胞内积聚的高胆固醇酯还可能和老年性痴呆症的形成有关。体内胆固醇来源有内源和外源。外源胆固醇来自于饮食，内源胆固醇是自体合成的结果。内源胆固醇合成亢进和家族性高胆固醇血症在西方国家较为普遍。这种疾病必须通过药物控制。在美国，40％以上的成年人的LDL胆固醇(坏胆固醇)含量超过正常水平。由于胆固醇在形成心脑血管疾病中的重要作用，近十多年来，美国及欧洲制药公司都把其抗冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病药的研究和开发放到降低血清总胆固醇及LDL胆固醇上。这就形成了第二代抗心脑血管病治疗药。这些药中疗效最显著的有Merck药厂的Zocor和Warner-Lambert/Parke-Davis 1997年上市的Lipitor。这些药的作用机理都是抑制人体胆固醇合成的关键酶HMG-辅酶A还原酶。虽然HMG-辅酶A还原酶抑制剂能显著的降低血清总胆固醇，防止血管壁硬化形成、阻止其发展，从而降低心脑血管病发病和死亡。但它只能减少内源性胆固醇合成及降低家族性高胆固醇血症引起的冠心病的发展或恶化。对于治疗外源性胆固醇增多引起的心脑血管疾病，对于治疗低高密度脂蛋白引起的心脑血管疾病，对于消除已进入巨噬细胞内的内源和外源胆固醇和抑制由此导致的血管壁硬化斑块形成，对于去除血管壁硬化斑块中积聚的胆固醇，使硬化血管回复正常，则作用不大。医学研究证明，巨噬细胞吞噬和积聚胆固醇，转换成泡沫细胞，沉积在血管壁内皮下是血管壁硬化斑块形成的基础。清除积聚在血管壁巨噬细胞/泡沫细胞内的胆固醇，将其转运到肝脏分解，是治疗单纯降血清胆固醇所不能达到的，是根治冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的最新的有效手段(Francis and Perry 1999；Duriez and Fruchart 1999；Dansky et al.1999)。清除巨噬细胞/泡沫细胞及血管壁硬化斑块内胆固醇的唯一的有效武器是HDL。近年来，西方心血管疾病研究人员及制药公司开始把研究方向放到另一类抗血管壁硬化斑块形成药，即升高密度脂蛋白(HDL)药上来。高密度脂蛋白(HDL)是另一重要的胆固醇载体，它在运载胆固醇方面的功能与LDL截然相反。HDL可以刺激血管内皮下巨噬细胞内胆固醇酯水解，并将水解的非酯化胆固醇从巨噬细胞内转运至肝脏分解。更为重要的是，HDL能刺激沉积于血管壁和血管壁硬化斑块中巨噬细胞/泡沫细胞和平滑肌细胞内胆固醇酯水解。非酯化胆固醇被HDL从泡沫细胞转运至肝脏分解(Alan et al.1996)。从而去除了血管壁硬化斑块赖以形成的基础。所以HDL的重要功能被称为胆固醇逆相转运(Reverse Cholesterol Transportation)。胆固醇逆相转运的结果是①抑制胆固醇酯在巨噬细胞内累积，阻止其转化为泡沫细胞，从而防止了血管壁硬化斑块的形成；②因为HDL具有独特的转运了血管壁硬化斑块内巨噬细胞/泡沫细胞和平滑肌细胞里胆固醇至肝脏分解的作用，从而使硬化血管壁逐步回复正常。HDL的此二项功能一直是西方医学界在治疗冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病中梦寐以求的效果。此外，HDL含有paraoxonase(PON)，PON可以抑制LDL氧化，防止LDL被巨噬细胞吞噬，产生泡沫细胞。HDL还可以刺激内皮细胞释放前列环素(PI)，增加胆固醇酯水解和胆固醇转运出细胞。HDL的作用对象不分内源或外源胆固醇。基础及临床研究证实，每增加1mg/dl HDL胆固醇，冠心病死亡危险即下降2.5％(Alan et al.1996)。因此低血浆HDL是比高血浆胆固醇更重要的致冠心病的危险因子(Alan et al.1996)。升高血浆HDL就成为消除血管壁硬化斑块，治疗冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的重要手段。
技术实现思路
本专利技术目的是寻找出一类能提高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血清甘油三脂(TG)的黄酮衍生物。使其能在医药或治疗疾病中应用。一类具有如下结构的(多羟基)黄酮衍生物 其中R1-R8为H、OH、甲氧基、卤素，其中R2、R3中至少有一个羟基。本专利技术涉及上述通式的黄酮化合物为多羟基黄酮类化合物，具体化合物如下5，6，7-三羟基黄酮(黄芩素，可从黄芩中提取)3，5，7，3′，4′-五羟基黄酮(槲皮素，可从槐花米中提取)5，6，4′-三羟基黄酮(从忍冬叶提取)5，7-二羟基黄酮(从白杨芽提取)5，7-二羟基-6-甲基黄酮(从Pinus strobus心材中提取)5，7-二羟基-8-甲氧基黄酮(从黄芩中提取)5，7，4′-三羟基黄酮(芹黄素，可从芹菜叶提取)5，7，3′，4′-四羟基黄酮(从金银花提取)3，5，7， 4′-四本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有如下结构的黄酮衍生物＊＊＊其中Ｒ↓［１］－Ｒ↓［８］为Ｈ、ＯＨ、甲氧基、卤素，其中Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］中至少有一个羟基，的用途，其特征在于用于制备外周心血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的药物中应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：龚邦强，韩兴春，高东雁，
申请(专利权)人：上海凯曼生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]