一种联合药物，该联合药物包含（Ｓ）－２－乙氧基－３－［４－（２－｛４－甲磺酰基氧基苯基｝乙氧基）苯基］丙酸或者３－｛４－［２－（４－叔丁氧基羰基氨基苯基）乙氧基］苯基｝－（Ｓ）－２－乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及任一种的任何溶剂合物和磺酰脲。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些用作过氧化物酶体增生体激活的受体(PPAR)激动剂的丙酸衍生物和磺酰脲药物的联合药物在治疗胰岛素抗性的疾病，包括2型糖尿病及相关的疾病中的用途。也详细说明了新的联合药物组合物和它们的制备方法。传统上，2型糖尿病的治疗一直“以糖中心为焦点”，即通过使用胰岛素促分泌剂(如磺酰脲)并测量糖化(glycated)的血红蛋白(HbAlc)或禁食的血糖水平(FPG)作为糖尿病控制的指标来控制。在美国，2型糖尿病患者通常用饮食和一种磺酰脲化合物(当需要时)进行治疗。可是，据估计最初用磺酰脲药物进行治疗的患者大约30％响应很差，在剩余的70％中，后来的失败率每年大约为4-5％。在治疗10年后，其它患者的失败率估计更高，很少有患者具有治疗响应。使用这些药物也要经历体重增加的相关治疗。在FDA于1995年批准甲福明二甲双胍之前，在美国对磺酰脲治疗失败的2型糖尿病患者的唯一治疗选择是胰岛素。尽管有更新的药物引入，2型糖尿病的发生和流行在全球仍持续增加。在美国大约有一千六百万人患糖尿病，其中90-95％为2型糖尿病。这代表一个巨大的卫生保健负担；1998年估计每年度直接或间接花费约980亿美元的卫生保健费用。最近，ADA和WHO皆修订了糖尿病诊断的指导方针和主要按照病原学进行糖尿病分类。降低了诊断的阈值(FPG＞126mg/dl)，并且现将术语“2型”用于描述成熟期发作的糖尿病。在1997年ADA执行这些新的标准以后，在七个主要的药物市场(法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国)，2型疾病的流行区增加了6百万人。除通常适度的急性症状之外，2型糖尿病也具有相当大的发生该疾病的长期并发症的危险性。这些包括，发生包括CHD和PVD的微血管疾病和包括视网膜病、肾病和神经病的微血管并发症的4-5倍高的风险性(与非糖尿病相比)。在许多个体中，明显的2型糖尿病在胰岛素敏感性降低(胰岛素抗性)的阶段之后出现，并伴随一组其它的心血管危险因素，统称为胰岛素抗性综合症(IRS)。据估计大约80％的2型糖尿病患者有肥胖症和/或IRS的其它共有病态，这些病态包括不良脂血症、高胰岛素血症、动脉血压升高、尿酸血症和纤维蛋白溶解性降低症。由于2型糖尿病在全世界的发生和流行的增加以及治疗该疾病的长期并发症的十分高的花费，因此开发出延缓或预防2型糖尿病发作的药物以及那些降低与IRS有关的心血管并发症的药物是十分有意义的。这些行为导致胰岛素致敏剂噻唑烷二酮(TZD)类药物的引入，其能恢复胰岛素敏感性，从而改善血糖控制和降低HbAlc水平，以及在一定程度上改善不良脂血症。尽管认识到作为代谢燃料的脂质和碳水化合物之间的复杂的相互影响已有几十年了，但仅仅在最近研究人员和临床医师才开始关注在2型糖尿病中观察到的不良脂血症的重要性。肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素的相对敏感性已了解了很多，可导致IRS的在脂肪组织中先期产生胰岛素抗性情况一直在争论中。一种代表性的不良脂血症性动脉粥样化的脂蛋白显型(称为B型)见于IRS，常包括2型糖尿病中的IRS，其特征在于LDL-C的适度升高、在VLDL-TG中更显著增加和HDL的降低。显然，VLDL-TG粒子的物理化学性质的改变能导致血浆清除速率的减缓和低密度LDL粒子的产生。后者更容易渗透血管内皮，并且更易于氧化和糖化(glycation)，而且认为其在大脉管的动脉粥样化形成中起到了关键的作用。虽然很难测量，但越来越认为改善游离脂肪酸的流量在影响肌肉、肝脏、脂肪组织和胰腺的代谢的IRS中发挥重要的作用。在1995年发现和公布推定的作用机制之前，第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮正在临床开发中(PPARγ激活作用)。从这些第一代药物的经验可见很难根据动物药理学预言这些将用于临床的药物的安全性和有效性。因此，这类药物作用的推定机制的知识加上对安全性的重视，提供识别治疗2型糖尿病的非-TZD的PPAR激活剂的机会，并且成为本专利技术的目标。另外，我们认为对α和γPPAR具有双重作用的药物可具有另外降低糖尿病的共发病率的优点，特别是不良脂血症类型的2型糖尿病。此类药物可用于治疗2型糖尿病、IRS、不良脂血症和降低心血管疾病的危险。因此，作为本专利技术的一个特征，我们提供一种联合药物，该联合药物包含(S)-2-乙氧基-3-丙酸或3-{4-苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及其任一种的任何溶剂合物和磺酰脲。显然，对于2型糖尿病及其相关并发症的治疗，本专利技术的联合药物可与其它存在的药物平行使用，这些药物包括胰岛素(合成胰岛素类似物，胰岛淀粉样多肽)和口服抗高血糖药(这些药物分成三类—双胍类、膳食葡萄糖调节剂和α葡糖苷酶抑制剂)。双胍的一个实例为甲福明。α-葡糖苷酶抑制剂的一个实例为阿卡波糖。膳食葡萄糖调节剂的一个实例为瑞格列奈。另外，本专利技术的联合药物可与PPAR调节剂联合使用。PPAR调节剂包括但不限于噻唑啉-2，4-二酮，如曲格列酮、环格列酮、罗西格列酮、吡格列酮。因此本专利技术包括结合一种、两种或多种在本段落所述的现有药物给予本专利技术的联合药物。另一方面，本专利技术包括一种联合药物，该联合药物包括(S)-2-乙氧基-3-丙酸或3-{4-苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸，或其药学上可接受的盐及任一种的任意溶剂合物和以下一种药物1)膳食葡萄糖调节剂，如氯茴苯酸类，如瑞格列奈或那格列奈；或2)α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇或3)PPAR调节剂.在此中所述的本专利技术任一方面中，例如在联合药物、组合物、各部分的药剂盒、治疗方法、制备方法、联合制剂等中，所述药剂1、2或3可取代磺酰脲。除了可将(S)-2-乙氧基-3-丙酸或者3-{4-苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸，或其药学上可接受的盐及任一种的任意溶剂化物与1、2或3的任一种联合使用外，还可进一步与其它现有的治疗2型糖尿病及有关并发症的治疗药物联合使用，这些治疗药物包括胰岛素(合成胰岛素类似物，胰岛淀粉样多肽)和口服抗高血糖药(这些药物分成三类—双胍类、膳食葡萄糖调节剂和α葡糖苷酶抑制剂)。双胍的一个实例为甲福明。α-葡糖苷酶抑制剂的一个实例为阿卡波糖。膳食葡萄糖调节剂的一个实例为瑞格列奈或那格列奈。另外，本专利技术的联合药物可与噻唑啉-2，4-二酮联合使用，如曲格列酮、环格列酮、罗西格列酮、吡格列酮。用于治疗2型糖尿病及其相关的并发症的其它现有的治疗药物，尤其是1、2或3类药剂的剂量在本领域内是已知的，并已通过管理部门(例如FDA)批准使用，可在FDA发行的黄皮书(Orange Book)中发现。另外，由于联合用药所带来的益处，可以使用较小的剂量。本专利技术可以使用胰岛素的任何生物学活性形式或衍生物。例如，可以使用牛的、猪的或生物合成的或半合成的人胰岛素，或人胰岛素的生物活性衍生物(“改良胰岛素”)，例如，如Brange等在“DiabetesCare”13923，1990中所述的具有某些氨基酸取代基的胰岛素。为了改善各种特性，例如改善稳定性或得到改善的药代动力学分布(即，改善通过上皮膜的吸收分布)，正在开发改善的胰岛素。胰岛素可以通过注射或通过吸入给药，例如通过使用在WO95/00127、WO95/00128、WO96/19197、WO96/19本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种联合药物，该联合药物包括（Ｓ）－２－乙氧基－３－［４－（２－｛４－甲磺酰基氧基苯基｝乙氧基）苯基］丙酸或者３－｛４－［２－（４－叔丁氧基羰基氨基苯基）乙氧基］苯基｝－（Ｓ）－２－乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及其任一种的溶剂合物和磺酰脲。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P厄曼，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。