二丁酰环磷腺苷钙制剂及制备方法技术

一种二丁酰环磷腺苷钙的注射剂，其特征在于该注射剂为粉针剂或水针剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂
具体涉及二丁酰环磷腺苷钙原料及制剂的制备方法。
技术介绍
二丁酰环磷腺苷钙是一种新型的核苷酸类的衍生物，它作为G蛋白耦联型受体药物，在肌体内起着重要的作用，G蛋白是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，是由三个不同的亚单位α、β、γ组成的三聚体，它具有调节GTP酶活性，激活磷酸脂酶C(PLC)，调节Ca2+、K+等离子通道，对鸟苷酸环化酶也有激活作用，介导多种效应，近来还发现G蛋白还介导激活磷脂酶A2(PLA2)而产生花生四烯酸(AA)，因此，作为G蛋白耦联型受体的二丁酰环磷腺苷钙在体内自然也起着重要的作用，在临床上用于治疗冠心病。蛋白功能失调可以表现为功能增强或下降，可以导致某些心血管疾病如心绞痛、心肌梗塞、心肌炎、心源性休克、免疫遗传性疾病如红斑狼疮、银屑病、传染性疾病和肿瘤如肝炎、急性白血病等。而二丁酰环磷腺苷钙可以治疗因G蛋白功能失调引起的各种疾病。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种二丁酰环磷腺苷钙的新剂型。本专利技术提供了一种二丁酰环磷腺苷钙的注射剂，所述的注射剂包括粉针剂或水针剂，其中粉针剂由二丁酰环磷腺苷钙水溶液直接冻干或二丁酰环磷腺苷钙于其他药用辅料溶解混合后冻干获得；水针剂由二丁酰环磷腺苷钙和其他药用辅料组成的pH5-7.5的制剂。本专利技术优选的二丁酰环磷腺苷钙粉针剂的配方组成为二丁酰环磷腺苷钙5mg-300mg、甘露醇5mg-20mg、右旋糖苷1mg-20mg、注射用水适量构成100％的组成；优选的水针剂配方组成为二丁酰环磷腺苷钙5-300mg pH5-7.5、适量的等渗溶液、抗氧剂等。本专利技术所述的等渗溶液为0.1-0.9％氯化钠；所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、L-或D-抗坏血酸或谷胱甘肽。本专利技术的二丁酰环磷腺苷钙制剂的临床研究情况如下二丁酰环磷腺苷钙对冠心病疗效的初步观察(附93例分析)上海第二医学院附属第三人民医院冠心病小组目前在临床上治疗冠心病的药物虽多，但其疗效均不够理想，因此，进一步探索新的有效药物，很有必要。我们用二丁酰环磷腺苷钙治疗93例冠心病患者，根据初步临床观察，取得一定成效。观察总结如下病例选择93例中，男51例，女42例；年龄为39-83岁，平均为48岁，93例心绞痛患者中21例伴有心肌梗塞(其中13例为急性，8例为陈旧性)；25例伴有高血压。观察方法所用二丁酰环磷腺苷钙(N6-2′-O-Dibatyryl Adenosine3′5′Monophosphate简称为DBC)为淡黄色结晶粉末，每支为5～100毫克，(上海第一生化药业有限公司制)。用法以每支5-100毫克溶于生理盐水2毫升中，作肌肉注射，每日二次，或以5-100毫克加于生理盐水10-20毫升中作静脉推注，每日二次；或以5-100毫克溶于5％葡萄糖溶液500毫升中，作静脉滴注，每日一次。在治疗过程中同时口服氨茶硷(作为磷酸二酯酶抑制剂)0.1克，每日三次。治疗时间以15天为一个疗程，最长者达六个疗程。治疗前后观察项目，包括症状、血压、血脂(主要为胆固醇、甘油三酯等)及心电图等变化。个别患者在给药后半小时及2小时分别作心电图，以观察用药后的短期疗效。结果症状的改变93例有心绞痛胸闷症状的病例中，治疗后属显效者19例(20.4％)改善有64例(68.8％)，无效者10例(10.8％)，有效率为89.2％。本专利技术的另一目的是提供了上述二丁酰环磷腺苷钙的制备方法，该方法包括下列步骤原料(1)制备季铵盐环磷腺苷C-AMP加入三乙胺使之溶解，然后加入无水吡啶在30-70℃减压抽去吡啶，干燥得C-AMP三乙胺盐；(2)酰化取C-AMP三乙铵盐，加入无水吡啶和丁酐，避光反应4-10天，待完全酰化反应后，取出反应液，加入蒸馏水，水解2-3小时，然后减压浓缩，得DBC AMP；(3)成盐加入无水氯化钙与DBC AMP充分混匀后，浓缩至干，用无水乙醚洗涤，干燥，得二丁酰环磷腺苷钙DBC； 原料DBC-Ca工艺操作1.CAMP-三乙胺盐的制备 正确称取含量80％以上的CAMP 12.5g(0.036M)置入1000ml的磨口圆底烧瓶中，在冰浴内边加入0.4M三乙胺溶液100ml，使CAMP全部溶解成PH为9-9.5的淡黄色透明液，此步操作均在10℃以下进行。上述溶液先室温减压抽去过剩的三乙胺直至无嗅味为止，然后量55℃水浴继续浓缩至呈黄色油状物，加入无水吡啶50ml，振摇脱水，继续在55℃减压抽去吡啶，部分油状物变白色海绵状物质。再用无水吡啶50ml重复脱水一次，再用真空于55℃减压抽干，全部物质变海绵状物。最后移入真空干燥器在五氧化二磷上干燥过夜。2.二丁酰环磷酸腺苷钙的制备 将已干燥的CAMP-三乙胺盐，从干燥器中取出，立即加入无水吡啶375ml，再加入重蒸馏的丁酐180ml，摇动数分钟，置35-40℃的恒温箱重密闭避光反应6-7天，第一天反应必须经常摇动，使海绵状物质全部溶解约需一天。反应液随着时间延长，颜色从淡黄色至红褐色。5天后，测定酰化反应是否完全取反应液0.5ml，加入蒸馏水0.5ml，置冰箱中4小时，然后再取水解液5微升进行层析。假使DBC在层析纸上呈现单点(Rf0.84)，则说明酰化反应已完全。然后从恒温箱内取出反应液，如有沉淀物，则用布氏漏斗滤除，并移至冰盐浴中，冷却至10℃以下，慢慢加入蒸馏水175ml，滴加时保持温度在10℃以下。水解结束后，将水解液置冰箱2-3小时使反应完全。将DBC水解液约700ml，倾入1000ml的蒸馏烧瓶中，然后在40℃的水浴中水泵减压浓缩，蒸馏瓶的颈部用石棉绳包扎，收集器用冰浴冷却，先蒸出300ml后，升高水浴温度至50℃，继续用水泵减压至无溶液蒸出时，停止浓缩。弃去收集器中的溶液后，改用油泵继续浓缩至80ml左右，呈红褐色的粘稠液。将粘稠液移入500ml的分液漏斗中，加等体积乙醚，混合均匀后，再用20℃以下蒸馏水450ml分七次抽提。每次振荡2-3分钟，静置分层，收集水液层，弃去乙醚层。水液层如前一样在40℃水泵真空浓缩，直至浓缩液呈黄色糖浆状。然后加乙醚70ml共剧烈振荡数分钟，弃去乙醚层。这样重复用乙醚抽提一次。室温抽去剩余乙醚后，用乙醇10ml溶解糖浆物，加入A.R无水氯化钙3.99g(溶解于蒸馏水4.8ml和乙醇9.6ml)，充分混匀后，室温减压浓缩至干。用无水乙醇20ml溶解，至冰浴中慢慢滴加乙醚200ml析出大量淡黄色沉淀。置冰箱中数小时。沉淀物以布氏漏斗抽滤，在无水乙醚中磨细，过滤，再用无水乙醚洗涤二次。五氧化二磷真空干燥器中过夜。得淡黄色DBC·Ca·2.3H2O约20g含量60以上。在水溶液中吸收高峰为274mμ。本专利技术的二丁酰环磷腺苷钙的药物能用于心血管系统疾病治疗，并能用于免疫性疾病如红斑狼疮、牛皮癣等，还能用于治疗肿瘤、抑制肿瘤细胞、提高NK活性、并具有镇痛作用。注射用DBC-Ca的配制将化验合格的DBC-Ca原料依据下列公式，用双蒸馏水、加适量药用辅料如甘露醇或右旋糖苷等配成溶液，无菌过滤，分装2ml、5ml安瓿或2ml、10ml西林瓶，冰冻干燥，封口即得 “23”为每针DBC-钙的ml重量(含量折至100％)“0.5”为每针分装本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄臻辉，张志刚，
申请(专利权)人：上海第一生化药业有限公司，
类型：发明
国别省市：