本发明专利技术提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其特征是含有有效量的烟酸（Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ）和阿托伐他汀（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）钙，重量比为（３０～２４０）∶１，优选重量比为（３０～９０）∶１，进一步优选重量比为９０∶１。其降脂作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗高血脂症的新的组合物，特别是含有烟酸和阿托伐他汀钙及药用辅料的组合物。
技术介绍
随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。阿托伐他汀(Atorvastatin)是第三代他汀类调脂药，是一种全合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，1995年首次在美国以钙盐形式上市。其化学名称为-2-(4-氟苯基)-βδ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物。结构式 分子式(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O通常所说的阿托伐他汀就是指上述的钙盐三水合物，或称为阿托伐他汀钙。中国导医网(www.daoyi.com/drug/html/200009/6000000189670.html)对其药效综述如下1、抑制HMG-CoA还原酶。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。阿托伐他汀与普伐他汀(pravastatin)相同，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)为前药，需在体内代谢后才具有生物活性。因此阿托伐他汀发挥作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本药对HMG-CoA还原酶的抑制作用较其他同类药物强。阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的50％抑制浓度(IC50)为73nmol.L-1，而普伐他汀为2650nmol.L-1。阿托伐他汀80mg/d，普伐他汀40mg/d，辛伐他汀40mg/d使血浆甲基二羟戊酸(MVA)浓度分别减少59％，32％和49％。此外，单剂量阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的持续时间较其他同类药物长。2、增加低密度脂蛋白(LDL)受体。阿托伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除增强。肝脏LDL受体可与极低密度脂蛋白(VLDL)结合，使VLDL降解增加，从而使甘油三酯(TG)浓度下降。3、抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成。胆固醇是合成VLDL必需的，本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运TG必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故本药可使TG、VLDL-C、LDL-C均降低。4抗动脉粥样硬化作用。阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。本药尚可防止动脉粥样硬化斑块破裂。此外，体外实验表明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和迁移。动物实验表明，本药2.5mg/kg可使兔动脉粥样硬化斑块面积减少67％(P＜0.05)，而同样剂量的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀无此作用；本药尚有抑制血小板激活、降低血粘度、抑制凝血等作用。临床研究表明22例高脂血症病人应用本药80mg/d后使血浆粘度降低10％，凝血因子VII的活性降低8％，血栓烷A2(TXA2)诱发的血小板聚集率降低11％。这些作用均对防止动脉粥样硬化有利。阿托伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微，与洛伐他汀相比，病人耐受性更好。烟酸及其衍生物在脂肪组织中可通过降低环磷酸腺苷(cAMP)水平而抑制激素敏感性脂肪酶，直接抑制脂肪的分解代谢，使TG不易分解为游离脂肪酸(FFA)，导致血液中FFA浓度降低，肝脏合成TG的原料缺乏，以致于VLDL合成减少，继发性地引起LDL产生减少。此外，本药直接抑制肝脏合成VLDL也可能是降低LDL的原因。烟酸及其衍生物能通过减少VLDL产生而降低LDL、TG水平，进而减少TC水平，即降低具有致动脉粥状硬化(AS)作用的血浆脂蛋白水平，升高具有抗AS作用的HDL水平。目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。美国专利US5260305A公开了HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和烟酸750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的药理实验数据。中国专利申请CN1425374A公开了烟酸和洛伐他汀组合物，公开的比例是烟酸和洛伐他汀的重量比为25～50∶1，优选的比例是25∶1或37.5∶1，但没有涉及烟酸和阿托伐他汀复方的最佳配比及相应药理实验数据。专利技术目的本专利技术的目的是通过一系列科学的筛选实验，提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其优点是作用全面和效应增强、毒副作用低和使用方便。本药物含有特定比例的烟酸和阿托伐他汀钙盐三水合物(以下简称阿托伐他汀钙)，由于两药作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中阿托伐他汀钙的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时又无明显的毒副作用，同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。
技术实现思路
本专利技术的组合物由烟酸和阿托伐他汀钙以及药用辅料组成，其中烟酸和阿托伐他汀钙的重量比为30～240∶1，优选的比例的是30～90∶1，进一步优选的比例的是90∶1。该组合物的药物制剂的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备，烟酸含量相当于在将组合物给药时约600～2250mg的日剂量，阿托伐他汀钙含量相当于5～80mg的日剂量，其中优选阿托伐他汀钙含量相当于10～30mg的日剂量。本专利技术的组合物在制成固体制剂，如片剂或胶囊时，为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的烟酸制成缓释部分，再与有效量的阿托伐他汀钙共同制成缓释制剂，如缓释片、缓释胶囊等。相应地，可药用的辅料包括稀释剂，如淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；缓释剂，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M；优特奇RS-100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，以及苏丽丝(Surelease，乙基纤维素的水分散体)粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。本专利技术的组合物通过药理方面的研究工作，表明当采用本专利技术的组合物，尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的烟酸或阿托伐他汀钙相比，本专利技术的组合物给出令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，因而安全剂量范本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗高血脂症组合物，其特征在于所述的组合物包括： （１）第一活性成分，它是烟酸（ＮｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｉｄ）； （２）第二活性成分，它选自阿托伐他汀（Ａｔｏｒｖａｓｔａｉｎ）、或其可以药用的盐、酯或溶剂化物； （３）一种或多种其它可药用的活性成分或者非活性成分。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]
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