治疗高血脂症的组合物制造技术

本发明专利技术提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其特征是含有有效量的阿昔莫司（Ａｃｉｐｉｍｏｘ）和洛伐他汀（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ），重量比是（５～４０）∶１，优选重量比（１０～３０）∶１，进一步优选重量比２０∶１。其降脂作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗高血脂症的新的组合物，特别是含有阿昔莫司和洛伐他汀及药用辅料的组合物。
技术介绍
洛伐他汀(Lovastatin)是国内外进行了广泛研究并已在多国上市的HMG-CoA还原酶抑制剂，它通过在体内选择性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。但与其他他汀类药物一样，洛伐他汀最重要的不良反应是肝毒性和肌毒性。其中，肝毒性主要表现为转氨酶升高，并且随着剂量的增加，肝转氨酶升高的发生率增加，但在治疗剂量范围内，有症状的肝病的报道非常罕见。肌毒性主要表现为不明原因的肌痛或肌无力，可能伴随肌酸激酶(CK)升高至正常上限10倍以上，如继续发展可能会导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾功能衰竭。肌毒性的发生率也与剂量相关。阿昔莫司(Acipimox)是一种人工合成的烟酸衍生物，该药口服后吸收迅速，服后2小时内血浆浓度即达高峰，半衰期为2小时。阿西莫司与血浆蛋白结合，几乎不变地从尿中排出，主要作用于脂肪组织，抑制脂肪组织释放非酯化脂肪酸，减少TG、VLDL及LDL的生成。并通过激活脂蛋白脂肪酶，加速VLDL的降解，通过抑制肝脂肪酶而增高血浆HDL水平。阿昔莫司是一种安全、有效及易耐受的血脂调节药，尤其适用于血清TG水平明显升高、HDL-C水平明显低下，TC水平轻度上升或正常的糖尿病患者。目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的血脂调节药制成复方制剂，可以发挥协同作用，同时减少毒副作用。欧洲专利申请EP0373507公开了HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀、洛伐他汀、velostatin分别为5mg、10mg、20mg、40mg和烟酸500mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的实验数据，也没有涉及阿昔莫司和洛伐他汀组合物及最佳配比。《洛伐他汀和烟酸肌醇单用和合用治疗高血脂症的比较》，发表于《心血管病学进展》1996年第17卷第六期，公开洛伐他汀和烟酸肌醇合用治疗高血脂症；《普伐他汀和烟酸肌醇单用和合用治疗高血脂症的疗效观察》，发表于《中国动脉硬化杂志》1997年，第5卷第3期，公开普伐他汀和烟酸肌醇合用治疗高血脂症。二者均未涉及阿昔莫司和洛伐他汀组合物及最佳配比。美国专利US5260305A公开了HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的实验数据，也没有涉及阿昔莫司和洛伐他汀组合物及最佳配比。中国专利申请CN1425374A公开了阿昔莫司和洛伐他汀组合物，公开的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比为25～50∶1，优选的比例是25∶1或37.5∶1，但该专利申请的说明书中存在以下缺陷1)证明有益效果的实施例中试验是在固定剂量下(即阿昔莫司25mg/kg与洛伐他汀1mg/kg)进行实验的，只是对已设定剂量的复方进行了实验，并没有按照科学的方法在有效剂量范围内对复方的剂量及合理配比进行筛选，无法证明上述比例是如何得出的。2)实施例中单方的有效剂量设置不合理。比如临床上洛伐他汀的剂量为10～20mg/次，1次/日，每日量最大不超过80mg。按体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述人常用剂量换算成大鼠剂量约为1.0-1.5mg/kg。但据文献报道，在高脂饲料导致的大鼠高脂血症模型上洛伐他汀使血清中低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平显著降低的有效剂量为20mg/kg[5]，在Triton WR 1399导致的大鼠高脂血症模型和正常兔子和豚鼠上，洛伐他汀10mg/kg能使血清中低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平显著降低[6、7]。根据国内大量文献报道，洛伐他汀动物试验的剂量不能直接按体表面积为单位的剂量等效原则推至人，即动物实验的剂量大。故将洛伐他汀的剂量设为1mg/kg是不合理的。3)实验方案设计不合理。在药效学和毒性实验中都没有将复方与相同剂量的两个单方同时进行比较研究，没有从实验的角度来说明复方设定的依据，即无法说明组成复方后的药效及毒性与单方相比的变化情况。此外，通常大鼠长期毒性试验最长为6个月，而在该专利申请的实施例为1年时间，不符合实验常规。4)临床使用不方便。由于洛伐他汀本身临床使用就是一日1次，组成复方后反而成了每日使用1～4次(优选2次)，缺乏科学依据。2001年12月，由KOS公司研制开发的洛伐他汀和烟酸(缓释部分)组成的复方制剂，获美国FDA批准上市，每片含烟酸500mg，洛伐他汀20mg，临床应用效果较好。但在临床试验中，缓释烟酸洛伐他汀引起的主要不良反应是潮红(如皮肤红、痒、热、刺痛，主要由烟酸引起)，其发生率为53％～83％，患者耐受性差，停药率为19％，其中8％的停药率是由于潮红引起的。专利技术目的本专利技术的目的是通过一系列科学的筛选实验，提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其优点是作用强、毒副作用低和使用方便。本药物含有特定比例的阿昔莫司和洛伐他汀，由于两药作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过降低组合物中洛伐他汀的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时又无明显的毒副作用，同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。技术方案本专利技术的组合物由阿昔莫司和洛伐他汀以及药用辅料组成，其中阿昔莫司和洛伐他汀的重量比为(5～40)∶1，优选的比例的是(10～30)∶1，进一步优选的比例的是20∶1；其中阿昔莫司优选做成缓释部分。该组合物的药物制剂的剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备，阿昔莫司含量相当于在将组合物给药时约200～750mg的日剂量，洛伐他汀含量相当于10～80mg的日剂量，其中优选洛伐他汀含量相当于10～30mg的日剂量。本专利技术的组合物在制成固体制剂，如片剂或胶囊时，为达到持久的治疗效果，优选地将有效量的阿昔莫司制成缓释部分，再与有效量的洛伐他汀共同制成缓释制剂，如缓释片、缓释胶囊等。相应地，可药用的辅料包括稀释剂，如淀粉、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；缓释剂，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素-4M、羟丙基甲基纤维素-15M；优特奇RS-100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D，以及苏丽丝(乙基纤维素的水分散体)粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。同KOS公司研制开发的洛伐他汀和烟酸(缓释部分)组成的复方制剂相比，本专利技术药物组合物用阿昔莫司代替烟酸，阿昔莫司适用范围与烟酸相似，但是与烟酸相比具有如下优点①无初效反应，半衰期较长；②抗脂肪分解作用的持续时间较长，效能较强，无非酯化脂肪酸的反跳现象；③能明显改善葡萄糖耐受性，能降低空腹血糖15％左右，不与口服降糖药发生交互作用，故能用于糖尿病患者；④不引起尿酸代谢变化，可用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗高血脂症的组合物，其特征在于该组合物含有：（１）第一个活性成分，它是阿昔莫司（Ａｃｉｐｉｍｏｘ）；（２）第二个活性成分，它是洛伐他汀（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）或其溶剂化物；（３）一种或多种其它可药用的活性成分或 者非活性成分。

【技术特征摘要】
CN 2004-3-23 20041000627671.一种治疗高血脂症的组合物，其特征在于该组合物含有(1)第一个活性成分，它是阿昔莫司(Acipimox)；(2)第二个活性成分，它是洛伐他汀(Lovastatin)或其溶剂化物；(3)一种或多种其它可药用的活性成分或者非活性成分。2.按照权利要求1所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]