用于治疗异常细胞生长的喹唑啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，如癌的喹唑啉衍生物。本发明专利技术还涉及一种在治疗哺乳动物，尤其是人的异常细胞生长时使用这些小分子的方法并涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明专利技术进一步涉及相对于ｅｒｂＢ１受体而言对ｅｒｂＢ２有选择性的小分子，其中所述ｅｒｂＢ２抑制剂对ｅｒｂＢ２相对于ｅｒｂＢ１的选择性的范围是５０－１５００。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术涉及可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，如癌的小分子。本专利技术还涉及一种在治疗哺乳动物，尤其人的异常细胞生长时使用这些小分子的方法，并涉及包含这些化合物的药物组合物。本专利技术进一步涉及相对其同源家族成员erbB1酪氨酸激酶受体而言对erbB2酪氨酸激酶受体有效的和高度选择性的小分子。已知的是，细胞可通过一部分其DNA转化成肿瘤基因(即，在激活时导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而变得癌性。许多肿瘤基因编码能够造成细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白质。或者，正常原致瘤性酪氨酸激酶的过量表达也可导致增殖紊乱，有时导致恶性表型。受体酪氨酸激酶是跨细胞膜和具有生长因子如上皮生长因子的细胞外结合区，跨膜区，和用作激酶以磷酰化蛋白质中的特定酪氨酸残基和因此影响细胞增殖的细胞内部分的酶。受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2(也称作erbB2或HER2)，c-met，tie-2，PDGFr，FGFr，VEGFR和EGFR(也称作erbB1或HER1)。已知的是，这些激酶通常在常见人类癌症如乳腺癌，胃肠癌如结肠，直肠或胃癌，白血病，卵巢，支气管或胰腺癌中被异常表达。更尤其，还已经发现，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌如脑，肺，鳞状上皮细胞，膀胱，胃，乳腺，头和颈，食道，妇科和甲状腺肿瘤中被突变和/或过量表达。因此已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，erbstatin(一种酪氨酸激酶抑制剂)选择性地减弱无胸腺裸鼠中移植的表达上皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的人乳腺癌的生长，但不影响不表达EGF受体的另一癌的生长。因此，本专利技术的化合物是某些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂，可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，尤其是癌。欧洲专利出版物，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日出版)，EP 0602 851 A1(1994年6月22日出版)，EP 0 635 507 A1(1995年1月25日出版)，EP 0 635 498 A1(1995年1月25日出版)，和EP 0 520 722 A1(1992年12月30日出版)涉及具有源自其酪氨酸激酶抑制性能的抗癌性能的某些双环衍生物，尤其是喹唑啉衍生物。另外，世界专利申请WO92/20642(1992年11月26日出版)涉及可用于抑制异常细胞增生的作为酪氨酸激酶抑制剂的某些二-单和双环芳基和杂芳基化合物。世界专利申请WO 96/16960(1996年6月6日出版)，WO 96/09294(1996年3月28日出版)，WO 97/30034(1997年8月21日出版)，WO 98/02434(1998年1月22日出版)，WO 98/02437(1998年1月22日出版)，和WO 98/02438(1998年1月22日出版)也涉及可用于相同目的的作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的双环杂芳族衍生物。涉及抗癌化合物的其它专利申请是美国专利申请号09/488,350(2000年1月20日递交)和09/488,378(2000年1月20日递交)，两者在此作为参考完全并入本专利技术。已经仔细地研究特殊酪氨酸激酶受体。例如，EGFR家族由称作EGFR(erbB1)，erbB2(HER2)，erbB3(HER3)和erbB4(HER4)的四种密切相关的受体组成。还已发现，erbB2受体在人乳腺癌和卵巢癌中被过量表达(Slamon等人，科学，Vol.244，页数707--712，1989)。erbB2受体还在许多其它癌，如前列腺癌(Lyne等人，美国癌症研究协会的会议录，Vol.37，页数243，1996)和胃癌(Yonemura等人，癌症研究，Vol.51，页数1034，1991)中被高度表达。另外，研究发现，引入erbB2基因的转基因小鼠出现乳腺癌(Guyre等人，国家科学院的会议录，USA，Vol.89，页数10578-10582，1992)。下表给出了具有过量表达的HER2的患者的百分数。注意，过量表达率是取决于所用方法和标准的变量。以下参考文献在此作为参考完全并入本申请(i)S.Scholl，等人，在其它肿瘤类型中靶向HER2，肿瘤学年刊，12 Suppl.1，S81S87，2001；(ii)Koeppen HK，等人，HER2/neu在实体瘤中的过量表达免疫组织化学研究，组织病理学，2001，Feb；38(2)96-104；和(iii)Osman I，等人，临床癌症研究，2001，Sep；7(9)2643-7. 在开发小分子选择性erbB2抑制剂时遇到的一个挑战在于，erbB2受体和其家族成员EGFR是高度同源的。已经发现，抑制剂对特定靶向家族成员缺乏特异性导致临床试验中的不利结果。尤其是，在使用作为泛erbB抑制剂的化合物，即，抑制EGFR家族所有成员的化合物的临床试验中。例如，在使用泛erbB受体抑制剂(CI-1033和EKB-569)的临床试验中，出现皮疹形式的皮肤毒性。据信皮疹是由于被研究的小分子抑制erbB1受体酪氨酸激酶，导致不利的结果。该理论受以下事实的支持相同种类的皮肤毒性在作为选择性erbB1受体抑制剂的化合物的临床试验中观察到。例如，该不利结果在使用Pfizer的小分子erbB1(EGFR)抑制剂CP-358,774(现称作OSI-774或TarcevaTM)和AstraZeneca的小分子EGFR抑制剂ZD1839(IrressaTM)的临床研究过程中观察到。其它化合物如PKI-166(一种来自Novartis的erbB1抑制剂)也已被报道能够在其第一期临床试验中产生类似皮肤毒性(第二国际抗癌药物发现&研制高峰会议2001，Princeton NJ)。另外，在对Imclone′s特制抗erbB1单克隆抗体C-225的研究中，报道了类似皮疹(第二国际抗癌药物发现&研制高峰会议2001，Princeton NJ)。根据Tarceva，Iressa，PKI-166，和单克隆抗体之间的结构区别，本领域现在相信，erbB1受体酪氨酸激酶的抑制剂可能是在显著百分数的临床使用这些试剂的患者中所看到的皮肤毒性的起因。相反，在用于erbB2受体酪氨酸激酶的Genentech(South SanFrancisco，CA)的特制单克隆抗体HERCEPTINTm的临床试验中，没有观察到皮疹。因此，小分子辩别erbB2和erbB1受体的能力可最小化或消除在临床试验中所观察到的不利结果的出现。这在本领域是一个明显进步。皮疹的毁容性质可导致化学治疗时不好的适应性。尽管Herceptin提供了一种使用避免该erbB1相关皮肤毒性的试剂治疗需要erbB2相关治疗的患者的方式，但该试剂存在明显缺陷，这限制其用途和一般适用性。Herceptin携带与心肌病和包括过敏症在内的过敏性反应有关的″黑匣子″警告。这些随后的事件与Herceptin是一种抗体有关。因此迫切需要可用于治疗erbB2-相关疾病的药物相关剂，它避免了在单克隆抗体如Herceptin时所看到的erbB1相关皮肤毒性和过敏性反应。另外，选择性erbB2可用于治疗其中erbB2受体被过量表达的疾病，如乳腺癌和卵巢癌。Gaz本文档来自技高网...

【技术保护点】
小分子ｅｒｂＢ２抑制剂，其中所述ｅｒｂＢ２抑制剂所具有的相对于ｅｒｂＢ１而言对ｅｒｂＢ２的选择性是５０－１５００。

【技术特征摘要】
US 2001-12-12 60/341,0911.小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是50-1500。2.权利要求1的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是60-1200。3.权利要求2的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是80-1000。4.权利要求3的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是90-500。5.权利要求4的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是100-300。6.权利要求5的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是110-200。7.权利要求6的小分子erbB2抑制剂，其中所述erbB2抑制剂具有低于约50nM的IC50。8.一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的小分子erbB2抑制剂且所述erbB2抑制剂所具有的相对于erbB1而言对erbB2的选择性是50-1500。9.权利要求8的方法，其中所述erbB2抑制剂选自N-{3-[4-(5-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}-2-氧代-丙酰胺E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺E-环丙烷羧酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺E-5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲E...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC凯斯，JD莫耶，RD康奈尔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]