己酮可可碱在制备预防或治疗功能性便秘的药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及己酮可可碱的一种新用途，特别涉及己酮可可碱在制备预防或治疗功能性便秘的药物中的用途。为此，本发明专利技术提供了一种治疗功能性便秘的含有己酮可可碱的药物组合物，通过试验惊奇地发现己酮可可碱在改善功能性便秘方面具有预料不到的效果。

Use of pentoxifylline in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of functional constipation

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a novel application of pentoxifylline, in particular to the use of pentoxifylline in the preparation of a medicament for preventing or treating functional constipation. To this end, the invention provides pharmaceutical compositions containing pentoxifylline for treating functional constipation by experiment, surprised to find that pentoxifylline has unexpected effect in improving functional constipation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及己酮可可碱的一种新用途，特别涉及己酮可可碱 在制备预防或治疗功能性便秘的药物中的用途。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)或环磷酸鸟苷 (cGMP)的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP 和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成 和磷酸二酯酶(PDE)水解作用之间的平衡决定。PDE在人体内分布广泛，生理作用涉及多个 研究领域。近年来，PDE作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点。磷酸二酯酶抑制剂是一个多基因大家族，是抑制磷酸二酯酶活性的药物。磷酸二 酯酶抑制剂是可以抑制组织中cAMP和cGMP降解的化合物，PDE抑制剂包括非特异性PDE抑 制剂和特异性PDE抑制剂，特异性PDE抑制剂仅能够抑制一种类型的PDE，对其他类型则几 乎没有作用。非特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂包括茶碱、氨茶碱、己酮可可碱、帕吉维林 和咖啡因等。茶碱是茶中所含的白色不定形的结晶状生物碱，为可可碱的异构体，作用和结构 都类似咖啡碱。属于磷酸二酯酶，能使细胞cAMP含量提高，具有松弛平滑肌、兴奋心脏肌以 及利尿的作用。氨茶碱是国内应用最广泛的茶碱与乙二胺的复盐制剂，临床上已经使用多 年。氨茶碱比茶碱水溶性高，易于溶解和吸收。但氨茶碱碱性较高，局部刺激性大，口服易 致恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应。帕吉维林是一种骨骼肌松弛药。咖啡因是从茶叶、 咖啡果中提炼出来的一种生物碱，适度地使用有祛除疲劳、兴奋神经的作用，临床上用于治 疗神经衰弱和昏迷复苏。己酮可可碱是从可可豆中提取的可可豆碱、再引入已酮基而得到的一种生物碱， 分子式为C13H2tlN4O3,化学名称为3，7- 二甲基黄嘌呤，是甲基黄嘌呤衍生物，是一种非选择 性磷酸二酯酶抑制剂。PTX可增加红细胞的变形性，改善白细胞的血流变特征，抑制嗜中性 粒细胞的黏附和激活；扩张微血管；降低血液粘滞度；增加组织氧分压；有抗炎作用；可消 除自由基。60年代，PTX仅用于末梢循环障碍的治疗；后作为一种血管扩张药，被用于治疗 血管性疾病，已有10余年的历史；还用于动脉硬化、血管栓塞、糖尿病性血管病变、冻疮、静 脉溃疡等外周血管疾病的治疗。70年代，开始用于男性不育，体外刺激精子活力的治疗，疗 效显著。此外，对内耳循环障碍性疾病有效，可抗肝纤维化，对肾、肺等有保护作用。PTX在 小肠内吸收良好，其在血浆中的半衰期为30min ；主要在肝脏中去甲基及氧化代谢，主要以 3-甲基嘌呤及7-甲基嘌呤两种形式排出。慢性便秘是一种常见的症状，其病因复杂，给患者带来许多苦恼，严重影响患者的 生活质量。随着社会发展，生存压力增加、竞争激烈，以及饮食结构等生活习惯的改变，便秘 的发生率成上升趋势。国际上有关功能性胃肠病，包括便秘，在诊断、病理生理学以及治疗方面于1994 年推出了罗马I标准，2000年推出了罗马II标准。国际上对便秘的概念以罗马II标准为 通用标准。即便秘是指粪便干结、排便困难或排便不尽感和排便次数减少。从病因学上慢性便秘可以分为器质性便秘和功能性便秘。器质性便秘主要是由于 器质性病因引起的便秘，慢性便秘的器质性病因主要有胃肠道疾病(肠道肿瘤、先天性巨 结肠等)、肛周疾病(直肠脱垂、直肠前突)、神经系统疾病(多发性硬化、帕金森病、脑卒 中、脊髓损伤及周围神经病变)、内分泌或代谢性疾病(糖尿病肠病、甲状腺功能低下、甲状 旁腺疾病)和精神病，同时还应排除药物性因素(阿片类药物、抗胆碱药、抗抑郁药、钙通道 拮抗剂、抗酸剂、铁剂、抗腹泻药、利尿剂、抗组胺药等)引起的便秘。功能性便秘是排除器质性病因及其他因素导致的便秘，并符合以下标准在过去 的12个月中，持续或累积至少12周有以下两个或两个以上症状(1) 1/4时间排便费力； ⑵1/4时间粪便是呈团块状或坚硬；(3)大于1/4时间排便不尽感；⑷大于1/4时间肛门 有阻塞感或排出困难；(5)大于1/4时间排便时需用物协助(支持盆底肌阻碍)；(6)每周 排便小于3次。根据排便困难发生部位和动力障碍，功能性便秘一般分为三种类型慢传输 型便秘(STC)、出口梗阻型便秘(OOC)和混合型便秘(MIX)。STC是功能性便秘的常见的类 型，约占40%，而OOC则在多发生在儿童、妇女和老年人。STC与结肠运动障碍有关，在曼谷 胃肠动力疾病新分类中，明确肠神经病、肠肌病、帕金森病、内分泌疾病或脊髓损伤等可导 致结肠传输延迟，成为STC。慢传输型便秘患者肠道Cajal间质细胞(ICC)数量减少、体积 缩小，故可认为ICC减少是慢传输型便秘肠道组织细胞学的主要特点。c-kit为一种原癌基 因，位于5号染色体w位点上，它编码kit受体，后者属酪氨酸激酶膜受体。在ICC表达均 表达c-kit，并且ICC能过kit受体接受各种信号，如果阻断kit受体，不但ICC发育受到影 响，而且其功能也将丧失，故ICC有无c-kit表达与肠道动力密切相关，因此可以利用c-kit 抗体标记识别ICC。OOC则与肛门括约肌功能协调或直肠对排便反射感阈值异常有关，患者 常主诉排便费力、肛门下坠感、排便不尽感、排便量少、质地较硬或成形软便。混合型便秘是 具备上述两个特点。由于各种类型便秘发病机制不同，所以应重视和详细分析患者对便秘 的自身感受特点，初步进行分型，采取相应治疗措施。功能性便秘特殊的病变部位和发病机制使临床治疗非常困难，目前常用的便秘治 疗药物疗效不理想或治疗时间过长，或无效，或排出少量稀便，或不良反应大以致患者难 以接受。目前临床上采用非药物治疗和药物治疗，严重者甚至需要进行外科手术治疗。采用非药物治疗，如排便方式的指导、饮食等生活习惯的改变和生物反馈治疗等， 大都需要经过较长的时间才能够缓解，很多患者因个人因素难以坚持下去。治疗便秘的主要药物有刺激性泻药、润滑性泻药、容积性泻药以及渗透性缓泻剂 和促动力药物等。刺激性泻药作用强而迅速，多用于大便嵌塞和需迅速通便患者，不宜长期 应用，因其刺激肠黏膜和肠壁神经丛，提高黏膜通透性，影响了肠内水、电解质和维生素吸 收以至紊乱，还可致大肠肌无力，形成用药依赖性和大便失禁；容积性泻药可以增加大便的 容量，但不能有效地增加结肠张力，肠道运动迟缓者使用受限；润滑性泻药口感差，作用弱， 长时间使用可以引起脂溶性维生素吸收障碍、肛周油质渗漏等不良反应；渗透性缓泻剂例 如乳果糖，不在小肠内吸收，他们通过结肠细菌分解并释放有机酸而在结肠内产生作用，存 在腹胀或腹痛以及长期应用疗效差和易引起肠道菌群改变等缺点；而肠动力药物常常需要联合其他药物使用，副作用也较大。对于占功能性便秘50%以上的出口梗阻型便秘，肛门内外括约肌的持续痉挛和压 力升高是其主要的病理生理改变之一。目前主要是采取手术、生物反馈等治疗方法对其进 行治疗，通过降低肛门括约肌的压力，从而缓解其肛直肠出口的梗阻症状。治疗手段虽多， 但疗效却不能令人满意。手术治疗时间长、创伤大，且可能出现肛门失禁、复发等并发症。而 生物反馈治疗常需长期、反复治疗，疗效不确定。近年来，人们开始考虑使用各种药物降低 肛门括约肌的压本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．己酮可可碱在制备预防或治疗功能性便秘的药物中的用途。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，姚景春，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]