一种头孢孟多酯钠的新制法制造技术

本发明专利技术涉及一种包括如下处理步骤的精制头孢孟多酯钠的方法：步骤1)，用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯酸；步骤2)，用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，趁热过滤除去不溶物，获得二级提纯的头孢孟多酯钠水溶液；步骤3)，向该水溶液中加入与水的体积比为4∶6的乙醇，并控制温度进行重结晶，获得三级提纯的头孢孟多酯钠。本发明专利技术方法所得到的头孢孟多酯钠精制品的纯度不低于99.5％，大部分不低于99.6％，而且重金属含量极低。

A new method for the preparation of montelukast sodium

The invention relates to a method comprising the following processing steps of refining cefamandole Nafate: Step 1), with a strong acid ion exchange resin for adsorption of cefamandole Nafate and then eluted, the eluate was concentrated under vacuum to obtain the primary purification of cefamandole acid with sodium hydroxide, step 2); water solution or alkaline sodium salt solution is neutralized, adjusting the pH value, while hot filtration to remove insoluble matter, get two more of Meng purification sodium acetate water solution; step 3), and the volume of water added to the aqueous solution in the ratio of 4 to 6 ethanol, and control the temperature of recrystallization. Get three of Meng purified multi ester sodium. The purity of the invention of the cefamandole Nafate masterwork of not less than 99.5%, the majority of not less than 99.6%, and the heavy metal content was very low.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢孟多酯钠的新制法，属于医药

技术介绍
头孢孟多酯钠(Cefamandole Nafate)是最初由美国Lilly公司开发成功的第二 代头孢菌素类抗生素，化学名称为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3--3-头孢烯-4-羧酸钠，分子式为C19H17N6NaO6S2，分子量为512. 50，结构式为NaO、头孢孟多酯钠是头孢孟多的前药，进入体内迅速水解为头孢孟多，所以两者在体 内的抗菌作用基本相同。它对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球 菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属 最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路 感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。国内外众多专利和期刊报道了头孢孟多酯钠及其合成方法。美国专利US4351947介绍了甲酰基扁桃酸与1_甲基-5-巯基_1，2，3，4-四氮唑 反应制成活性酯，再与7-ACA或7-氨基-3-(1-甲基-IH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头 孢-4-羧酸(7-ATCA)反应，得到头孢孟多酯酸，再经成盐反应得到头孢孟多酯钠。该方法 工艺比较复杂。工艺中用到DCC等毒性和过敏性比较大的物质，在生产中需要严格的劳动 防护，而且合成总收率不高，为72%左右，产品质量也不稳定。欧洲专利EP0432^7中介绍了采用酰氯的方法合成头孢孟多酯钠。7-ACA与 1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应得到7-ATCA，7-ATCA再经硅烷基化保护，再与 D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯进行酰化反应，经水解、脱色、成盐反应后分离得到头孢 孟多酯酸钠固体。在该方法中，硅烷基化反应中产生副产物氨气，需要尽量从硅烷基化反应 体系中驱除干净，否则会影响到酰化反应的进行，同时，该方法还在酰化反应时又加入额外 的傅酸剂来中和产生的氯化氢，所使用的傅酸剂N，N-二甲基苯胺有致癌毒性，并且工艺中 需要先单独分离出头孢孟多酯酸，增加了操作步骤，降低了得率，也因此增大了该产品的制 造成本。这些方法能够有效制备头孢孟多酯钠，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低， 影响了其制剂的质量效果。所提供的产物处理或纯化方法是有机化学合成中的常规方法， 纯度提高有限。为此，很多公司和研发单位开发了针对头孢孟多酯钠的提纯和精制方法。《黑龙江医药》2000年，12 报道了一种精制头孢孟多酯钠的方法，是将其与 dl-乳酸乙酯反应，溶解、析晶，生成晶体，然后用乙醇分离，得到纯度为96. 9%的头孢孟多 酯钠。但是这种方法步骤相当繁琐，当用于规模化生产时，无疑会大大增加企业的成本，同 时质量也难以控制。中国专利CN101279979(授权文本CN101279979B)中公开了一种头孢孟多酯钠的 分离纯化方法及冻干粉针剂的制备方法，是用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流 色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相， 下相为流动相。但三氯甲烷会有残留，对后续使用带来危险，而且对于溶于这种溶剂混合物 中的杂质也无法除去，其收率和纯度提高有限。中国专利CN101787036A公开了一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物，包括以下步 骤(1)使头孢孟多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸；( 将头孢孟多酯酸溶解于 溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；C3)将纯化的头孢孟多酯 酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。该方法虽然能够提高头孢孟多酯钠纯度，但对于头孢孟多 酯钠这种高极性的化合物，Hp-20树脂这种中性树脂的纯化效率并不高，而且调节pH值过 程中也会带来新的负性离子杂质，增大分离难度。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的头孢孟多酯钠纯度低 的缺陷，本专利技术提供了一种精制头孢孟多酯钠化合物的方法。本专利技术提供的精制方法所针对的头孢孟多酯钠是目前已知的合成方法所制得的 头孢孟多酯钠粗品或者市售的头孢孟多酯钠原料药，以下统称为本专利技术采用的原料头孢孟 多酯钠。本专利技术人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提 高原料头孢孟多酯钠的纯度步骤1)，用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后洗脱，收集洗脱 液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯酸；步骤2)，用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，趁热过滤除 去不溶物，获得二级提纯的头孢孟多酯钠水溶液；步骤3)，向该水溶液中加入与水的体积比为4 6的乙醇，并控制温度进行重结 晶，获得三级提纯的头孢孟多酯钠。以下具体描述本专利技术。步骤1)我们注意到，CN101787036A公开的精制头孢孟多酯钠化合物方法分两步进行，先 将头孢孟多酯钠粗品中加入酸调节PH值，再经大孔吸附树脂纯化，收集洗脱液。除了操作 繁琐外，通过调节PH值会带来新的负性离子，而且诸如D1300或BS-55型大孔吸附树脂这 种中性树脂对于高极性头孢孟多酯酸(或其钠盐)的纯化效率并不高。而使用强酸性离 子交换树脂能够有效克服这些缺点，并且将酸调和过树脂这两个步骤合并在一个步骤中完 成。在本专利技术步骤1)中，用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附处理，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯钠。一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交 换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、 甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础 的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。一般情况下，原料头孢孟多酯钠中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中 间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以 杂质形式存在，影响头孢孟多酯钠的纯度。本专利技术所使用的强酸性树脂具有离子交换树脂 的一般功能。当与含有头孢孟多酯钠的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液 中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有 脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。本专利技术可以使用常见的强酸性离子交换树脂，例如DOOl型强酸性苯乙烯系阳离 子交换树脂，GB/T 13659-2008 001 X 7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，等等。上述这些 强酸性阳离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强酸性离子交 换树脂。根据本专利技术，含有头孢孟多酯钠的溶液通过强酸性阳离子树脂可以采用连续式或 不连续式的工艺。具体而言，包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。间歇式操作是在反应罐中进行，交换溶液从底部进入罐中，而后连续通入气体使 树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程，达到平衡后交换过程就停止，然后从底部 放出溶液。固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床，然后通入溶液进行处 理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行，也可以与交换溶液的流动方向相 反，从下向上通入的逆流再生方式，另外还可以采用对流型逆流方式。由于头孢孟多酯钠带有羧基，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢孟多酯钠的新制法，其特征在于该方法包括以下步骤：　　步骤１），用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯酸；　　步骤２），用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节ｐＨ值，趁热过滤除去不溶物，获得二级提纯的头孢孟多酯钠水溶液；　　步骤３），向该水溶液中加入与水的体积比为４∶６的乙醇，并控制温度进行重结晶，获得三级提纯的头孢孟多酯钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陶灵刚，
申请(专利权)人：海南灵康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66