高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其用途制造技术

公开了用于治疗患有生理学或精神病学疾病、障碍或病症的人或者预防人患病的方法和组合物，其中抑制去甲肾上腺素的再摄取是有益的。该组合物包含这样一种化合物，其血清素（Ｋ↓［ｉ］）／去甲肾上腺素（Ｋ↓［ｉ］）的药理选择性为至少约５，０００。这类化合物的实例包括瑞波西汀，更优选为瑞波西汀的光学纯（Ｓ，Ｓ）对映异构体。该方法一般包括治疗量的这类组合物的给药。还公开了从该组合物制备药物的方法和该组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗患有生理学或精神病学疾病、障碍或病症的人或者预防人患病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是申请日为2000年6月22日的中国专利申请00808485.8的分案申请，原申请的专利技术名称为“高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其使用方法”。
技术介绍
专利
本专利技术涉及治疗患病个体多种疾病状态的方法，在所述疾病状态中抑制去甲肾上腺素的再摄取会带来益处。确切地，本专利技术涉及包括将化合物、例如(S，S)-瑞波西汀对个体给药的治疗方法，其中该化合物关于去甲肾上腺素再摄取部位的药理选择性高于血清素再摄取部位。本专利技术还涉及含有该化合物的组合物和含有该组合物的药物制备。有关技术的简要说明很多类型的抑郁、精神、行为与神经病学上的障碍都发源于脑回路紊乱，所述脑回路利用某些单胺神经递质传达信号。单胺神经递质例如包括去甲肾上腺素(降肾上腺素)、血清素(5-HT)和多巴胺。低于正常水平的去甲肾上腺素与各种症状有关，包括能量、动机和生活兴趣的缺乏。因而，正常水平的去甲肾上腺素是维持有益的驱动力和能力的要素。这些神经递质从神经元末端越过小的裂隙(即突触间隙)，与第二个神经元表面上的受体分子结合。这种结合作用引起细胞内改变，这些改变引发或激活突触后神经元的应答或改变。失活主要发生在神经递质转运(即再摄取)回到突触前神经元之时。降肾上腺素能传递异常导致各种类型的抑郁、精神、行为与神经病学上的障碍，归属于包括能量、动机和生活兴趣的缺乏在内的各种症状。一般参见R.J.Baldessarini“精神病学障碍的药物与治疗抑郁和躁狂”《Goodman与Gilman治疗学的药理学基础》(“Durgs and the Treatment ofPsychiatric DisordersDepression and Mania”，Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，McGraw-Hill，NY，NY，pp.432-439(1996)。瑞波西汀(即2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉)例如通过防止去甲肾上腺素的再摄取而升高生理学活性去甲肾上腺素的浓度。瑞波西汀是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，已经显示对抑郁的短期(即少于八周)与长期治疗有效。事实上，瑞波西汀已经显示对成人和老年患者都具有类似于公认抗抑郁剂氟西汀、丙米嗪和地昔帕明的功效。参见S.A.Montgomery“瑞波西汀对抑郁患者的额外益处”《精神药理学》(ReboxetineAdditional Benefits to theDepressed Patient，Psychopharmocol)(Oxf)114 Suppl.，S9-15(摘要)(1997)。抗抑郁药有时分为若干“代”。第一代包括单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼和苯肼)和三环类药物(例如丙咪嗪)。第二代抗抑郁药包括诸如米安色林和曲唑酮等化合物。第三代包括称为选择性再摄取抑制剂的药物(例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀和瑞波西汀)。这类药物的特征在于对被认为与抑郁有关的三种主要的单胺系统(即5-HT(血清素)、降肾上腺素(去甲肾上腺素)和多巴胺)之唯一一种的相对选择性作用。《APP精神药理学教科书》(APP Textbook ofPsychopharmacology)(A.F.Schatzberg and C.B.Nemeroff)，American Psychiatric Press，2d.ed.，(1998)；《精神病学、神经病学与神经科学辞典》(Lexicon of Psychiary，Neurology and theNeurosciences)(F.J.Ayd，Jr.)Williams and Wilkins(1995)。证明瑞波西汀抗抑郁疗效的是它预防resperine诱发小鼠睑痉挛与低体温、β-肾上腺素能受体减量调节和降肾上腺素-偶联腺苷酸环化酶脱敏的能力。参见M.Brunello和G.Racagni“降肾上腺素再摄取抑制剂发展原理”《人类精神药理学》(“Rationale for the Developmentof Noradrenaline Reuptake Inhibitors”，HumanPsychopharmacology)，vol.13，S-13-519，Supp.13-519(1998)。根据Brian E.Leonard的调查，地昔帕明、马普替林和洛非帕明是疗效可靠的相对选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。这些药物增加脑降肾上腺素，从而能够减轻抑郁。米安色林和米氮平借助于阻滞突触前α2-肾上腺受体，提高降肾上腺素的可利用性，也显示抗抑郁样作用。进而，羟丙替林、非唑拉明和托莫西汀是有效的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，它们缺乏神经递质受体相互作用，因而不会导致经典三环抗抑郁剂所特有的很多副作用。参见Brian E.Leonard“降肾上腺素在抑郁中的角色评论”《精神药理学杂志》(“The Roleof Noradrenaline in DepressionA Review”，Journal ofPsychopharmacology)，vol.11，no.4(Suppl.)，pp.S39-S47(1997)。瑞波西汀也是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，产生较少与经典三环抗抑郁剂给药有关的副作用。证明瑞波西汀抗抑郁疗效的是它预防resperine诱发小鼠睑痉挛与低体温、β-肾上腺素能受体减量调节和降肾上腺素-偶联腺苷酸环化酶脱敏的能力。参见M.Brunello和G.Racagni“降肾上腺素再摄取抑制剂发展原理”《人类精神药理学》(“Rationale for the Development ofNoradrenaline Reuptake Inhibitors”，HumanPsychopharmacology)，vol.13(Supp.)13-519(1998)。瑞波西汀一般描述在Melloni等美国专利Nos.4,229,449、5,068,433与5,391,735和GB 2,167,407中，其公开内容引用在此作为参考文献。在化学上，瑞波西汀具有两个手性中心，因此存在非对映异构体的两种对映异构体对，如下异构体(I)至(IV)所示 (R，R)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉 (S，S)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉 (R，S)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉 (S，R)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉很多有机化合物存在旋光活性形式，也就是它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述旋光活性化合物时，前缀R和S用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀D和L或(+)和(-)指定化合物平面偏振光的旋转符号，L或(-)说明该化合物是左旋的。相反，带有前缀D或(+)的化合物是右旋的。关于绝对立体化学与对映异构体旋转的命名法之间没有相互关系。因而，D-乳酸与(-)-乳酸相同，L-乳酸与(+)-乳酸相同。关于给定的化学结构，每对对映异构体都是等同的，但是它们是彼此的非重叠镜像。特定的立体异构体也可能被称为对映异构体，这类异构体的混合物经常称为对映异构的或外消旋的混合物。立体化学纯度在药学领域中具有重要意义，很多最常用的药物都存在手性。例如，β-肾上腺能阻本文档来自技高网...

【技术保护点】
光学纯的（Ｓ，Ｓ）－瑞波西汀或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防失禁的药物中的用途，所述化合物基本上不含（Ｒ，Ｒ）－瑞波西汀。

【技术特征摘要】
US 1999-7-1 60/141,968;US 1999-7-16 60/144,131;US 1.光学纯的(S，S)-瑞波西汀或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防失禁的药物中的用途，所述化合物基本上不含(R，R)-瑞波西汀。2.权利要求1的用途，其中(S，S)-瑞波西汀以0.1-10mg/天的量给药。3.权利要求2的用途，其中(S，S)-瑞波西汀以0.5-8mg/天的量给药。4.权利要求3的用途，其中(S，S)-瑞波西汀以0.5-5mg/天的量给药。5.权利要求4的用途，其中(S，S)-瑞波西汀以0.5-2.5mg/天的量给药。6.权利要求5的用途，其中(S，S)-瑞波西汀以0.5-0.9mg/天的量给药。7.权利要求6的用途，其中(S，S)-瑞波西汀以0.5-0.8mg/天的量给药。8.权利要求7的用途，其中(S，S)-瑞波西汀以0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：EHF翁，S阿莫德，RC马歇尔，R麦克阿瑟，DP泰勒，L伯格森，P塞特拉，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]