用于治疗炎性疾病的吗啉-乙酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，制备它们的方法，含有它们的制剂以及它们在治疗炎性疾病中的用途，其中：Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［２－６］炔基－Ｙ↑［１］－、芳基－Ｙ↑［１］－、杂芳基－Ｙ↑［１］－、芳基－（Ｏ）↓［ｔ］－芳基－Ｙ↑［１］－、芳基－（Ｏ）↓［ｔ］－杂芳基－Ｙ↑［１］－、杂芳基－（Ｏ）↓［ｔ］－芳基－Ｙ↑［１］－、杂芳基－（Ｏ）↓［ｔ］－杂芳基－Ｙ↑［１］－、Ｃ↓［２－６］链烯基－Ｙ↑［１］－、芳基－Ｏ－Ｙ↑［１］－、杂芳基－Ｏ－Ｙ↑［１］－、Ｃ↓［１－６］烷基－ＳＯ↓［２］－Ｙ↑［１］－、Ｍ－Ｙ↑［１］－、Ｊ↑［２］－Ｙ↑［１］－、－ＣＮ或Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｙ↑［１］－或Ｃ↓［３－８］环烯基－Ｙ↑［１］－，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或Ｃ↓［１－６］烷基取代；Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ代表亚乙基或式ＣＲ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］的基团，其中Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］独立代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基或者Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］可以同与其相连的碳原子一起形成Ｃ↓［３－８］环烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｚ代表一个键、ＣＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＲ↑［９］Ｒ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＲ↑［９］Ｒ↑［６］、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＣＯ、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ、ＣＯＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或ＳＯ↓［２］ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；ｎ代表０－４的整数。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的化合物、制备它们的方法、含有它们的药用制剂以及它们在治疗中的用途。炎症是对组织损伤或微生物侵袭的初始应答并且以白细胞粘附到内皮上、组织中的血细胞渗出和激活为特征。白细胞激活可以导致毒性有氧物质(例如超氧阴离子)的产生、颗粒体产物(例如过氧化物酶和蛋白水解酶)的释放。循环的白细胞包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同的炎症形式涉及到不同类型的白细胞浸润、由粘附分子的分布所调节的特有的分布形式、细胞因子和趋化因子在所述组织中的表达。白细胞的主要功能是保护宿主免受有机体如细菌和寄生虫的侵袭。一旦组织受到损伤或感染，将发生一系列的过程，使白细胞从循环进入到受损组织发生局部募集。控制白细胞的募集以便有序地破坏并吞噬异物或死亡细胞，随后是组织修复和分解炎性渗出物。然而，在慢性炎症情况下，白细胞募集常常是不适当的，分解没有得到充分的控制，所述炎症反应引起组织破坏。越来越多的证据表明以哮喘为特征的支气管炎症表现为特殊形式的细胞介导免疫性，其中由Th2 T淋巴细胞释放的细胞因子产物如IL-4和IL-5协调粒细胞特别是嗜酸性粒细胞和较少数量的嗜碱性粒细胞的蓄积和激活。通过细胞毒碱性蛋白、促炎介质和氧自由基的释放，嗜酸性粒细胞引起粘膜损伤并启动引起支气管机能亢进的机制。因此，阻断Th2细胞和嗜酸性粒细胞的募集和激活似乎在哮喘中具有抗炎特性。另外，嗜酸性粒细胞也与其它类型疾病如鼻炎、湿疹、过敏性肠综合征和寄生虫感染有关系。趋化因子是一大族的小蛋白，它们与白细胞的运输和募集有关(参见Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))。它们由多种细胞释放并起到吸引和激活各种细胞类型包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞的作用。根据靠近所述趋化因子蛋白氨基末端的两个被保留的半胱氨酸残基的间隔分类，有两种主要的趋化因子家族，即CXC-(α)和CC-(β)趋化因子。趋化因子连接在属于G-蛋白-偶联的七跨膜域蛋白家族的特殊细胞表面受体上(参见Luster，1998)。在其它应答反应中，趋化因子受体的激活导致胞内钙的增加、细胞形状的改变、增加细胞粘着分子的表达、脱粒和细胞迁移的促进(趋化性)。到目前为此，已确定了9种CC趋化因子受体(CCR-1到9)。对本专利技术而言特别重要的是CC-趋化因子受体-3(CCR-3)，CC-趋化因子受体-3主要表达在嗜酸性粒细胞上，也表达在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和Th2细胞上(Luster，1998)。已知在CCR-3上起作用的趋化因子如RANTES、MCP-3和MCP-4可以募集和激活嗜酸性粒细胞。特别重要的是eotaxin和eotaxin-2，其特异性地结合在CCR-3上。CCR-3趋化因子的局部化和功能表明它们在变应性疾病如哮喘的发展中起着重要的作用。因此，CCR-3特异性表达在涉及炎性变应应答的所有主要细胞类型上。在对炎性刺激的应答中产生作用于CCR-3上的趋化因子，所产生的趋化因子募集这些细胞类型到炎症部位中，在此引起它们的激活(例如Griffiths等，J.Exp.Med.，179，881-887(1994)，Lloyd等，J.Exp.Med.，191，265-273(2000))。另外，抗-CCR-3单克隆抗体完全抑制eotaxin与嗜酸性粒细胞的相互作用(Heath，H.等，(1997)J.Clin.Invest.99(2)，178-184)，同时CCR-3特异性趋化因子eotaxin的抗体可以在哮喘的动物模型中降低支气管反应过度和肺嗜曙红细胞增多(Gonzalo等，J.Exp.Med.，188，157-167(1998))。因此，多方面的证据表明，CCR-3受体的拮抗剂很可能在治疗炎性疾病方面具有治疗作用。在本申请递交日之前，已经公开了许多与CCR-3拮抗剂有关的专利申请。例如，EP 0 903 349、FR 2785902、WO 00/29377、WO00/31032和WO 00/31033(全部以F.Hoffmann-La-Roche AG的名义)公开了以吡咯烷、哌啶和哌嗪为基础的化合物，这些化合物与本专利技术的化合物不同。WO 99/55324、WO 00/04003、WO 00/27800、WO 00/27835、WO00/27843、WO 00/41685和WO 00/53172(全部以SmithKline BeechamCorporation的名义)描述了多种作为CCR-3拮抗剂的化合物，这些化合物与本专利技术的化合物不相干。WO 00/34278(Toray Industries Inc.)描述了作为趋化因子抑制剂的稠合三唑并衍生化合物。WO 00/35449、WO 00/35451、WO 00/35452、WO 00/35453、WO00/35454、WO 00/35876和WO 00/35877(Du Pont PharmaceuticalsCompany)描述了作为CCR-3拮抗剂的N-脲基烷基和杂环哌啶化合物。WO 00/51607和WO 00/51608(Merck & Co.Inc.)描述了一系列趋化因子受体活性的吡咯烷调节剂。WO 00/53600(Banyu Pharmaceuticl Co.Ltd.)描述了作为CCR-3受体抑制剂的哌啶衍生物。WO 01/14333(AstraZeneca UK Ltd.)描述了作为趋化因子受体活性调节剂的被取代的哌啶化合物。EP 0 760 362(Nisshin Flour Milling Co.Ltd.)描述了吗啉代烷基脲衍生物，公开了其可以用于治疗消化道疾病。JP 04208267A(Mitsui Seiyaku Kogyo KK)也描述了吗啉代烷基脲衍生物，公开了其可以用作止吐药，促进蠕动并改善胃肠功能。EP 243959A(Dainippon Pharm KK)描述了用作胃肠能动力增强剂的O-取代的N-吗啉基-烷基-苯甲酰胺衍生物。JO 1117-882-A(Dainippon Pharm KK)描述了作为止吐药的杂环吗啉基亚烷基甲酰胺衍生物。WO 00/71518(Sepracor Inc)描述了用于治疗疼痛、药瘾和耳鸣的吗啉代烷基酰胺衍生物。WO 97/48695和WO 97/48397(Klinge Pharma Gmbh)描述了吡啶基烷、烯和/或炔酸酰胺化合物用作细胞生长抑制剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。Kato等(1992)Chem.Pharm.Bull.40(3)，652-660、Kato等(1991)J.Med.Chem.34(2)，616-624和Kato等(1990)J.Med.Chem.33(5)，1406-1413描述了一系列吗啉苯甲酰胺，公开其作为选择性的和有效的胃动力药。现在我们发现了一组新的CCR-3拮抗剂化合物，该化合物可以阻断嗜酸性粒细胞的迁移/趋化性，从而具有抗炎的特性。所以，这些化合物具有潜在的治疗作用，特别是提供免除嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2-细胞在涉及这类细胞类型的疾病、特别是变应性疾病，包括但不限于支气管哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的疾病中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［２－６］炔基－Ｙ↑［１］－、芳基－Ｙ↑［１］－、杂芳基－Ｙ↑［１］－、芳基－ （Ｏ）↓［ｔ］－芳基－Ｙ↑［１］－、芳基－（Ｏ）↓［ｔ］－杂芳基－Ｙ↑［１］－、杂芳基－（Ｏ）↓［ｔ］－芳基－Ｙ↑［１］－、杂芳基－（Ｏ）↓［ｔ］－杂芳基－Ｙ↑［１］－、Ｃ↓［２－６］链烯基－Ｙ↑［１］－、芳基－Ｏ－Ｙ↑［１］－、杂芳基－Ｏ－Ｙ↑［１］－、Ｃ↓［１－６］烷基－ＳＯ↓［２］－Ｙ↑［１］－、Ｍ－Ｙ↑［１］－、Ｊ↑［２］－Ｙ↑［１］－、－ＣＮ或Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｙ↑［１］－或Ｃ↓［３－８］环烯基－Ｙ↑［１］－，该环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或Ｃ↓［１－６］烷基取代；Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ代表亚乙基或式ＣＲ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］的基团，其中Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］独立代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基或者Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］可以同与其相连的碳原子一起形成Ｃ↓［３－８ ］环烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立代表氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｚ代表一个键、ＣＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＲ↑［９］Ｒ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＲ↑［９］Ｒ↑［６］、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］） ↓［ｎ］Ｏ、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＣＯ、ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ、ＣＯＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］或ＳＯ↓［２］ＣＨＲ↑［６］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；Ｒ↑［５］代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、芳基、杂芳基、芳基－Ｃ↓［２－６］链烯基－或式－Ｙ↑［２］－Ｊ↑［１］的基团；Ｒ↑［６］代表氢、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或ＣＯＯＣ↓［１－６］烷基 ；ａ和ｂ代表１或２，从而ａ＋ｂ代表２或３；ｎ代表０－４的整数；Ｊ↑［１］和Ｊ↑［２］独立代表式（Ｋ）的部分：＊＊＊（Ｋ）其中Ｘ↑［１］代表氧、ＮＲ↑［１３］或硫，Ｘ↑［２］代表ＣＨ↓［２］、氧、Ｎ Ｒ↑［１０］或硫，ｍ↑［１］代表１－３的整数，ｍ↑［２］代表１－３的整数，条件是ｍ↑［１］＋ｍ↑［２］在３－５的范围内，还有一...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2000-9-29 0023902.0;GB 2001-3-27 0107644.71.一种式(I)化合物及其盐和溶剂合物 其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J2-Y1-、-CN或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；R2代表氢或C1-6烷基；X代表亚乙基或式CReRf的基团，其中Re和Rf独立代表氢或C1-4烷基或者Re和Rf可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；R3和R4独立代表氢或C1-4烷基；Z代表一个键、CO、SO2、CR9R6(CH2)n、(CH2)nCR9R6、CHR6(CH2)nO、CHR6(CH2)nS、CHR6(CH2)nOCO、CHR6(CH2)nCO、COCHR6(CH2)n或SO2CHR6(CH2)n；R5代表C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C2-6链烯基-或式-Y2-J1的基团；R6代表氢、C1-4烷基、CONR7R8或COOC1-6烷基；a和b代表1或2，从而a+b代表2或3；n代表0-4的整数；J1和J2独立代表式(K)的部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-COC3-8环烷基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上；R7、R8、R9、R10、R13、R14和R15独立代表氢或C1-6烷基；R11和R12独立代表氢或C1-6烷基或者R11和R12同与其相连的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；M代表稠合到单环芳基或单环杂芳基上的C3-8环烷基或C3-8环烯基；W代表饱和或不饱和、5-7元含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳族环，任选被一个或更多个C1-6烷基、卤素或羟基取代；t代表0或1；Y1、Y2和Y3独立代表一个键或式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-的基团，其中Rc和Rd独立代表氢或C1-4烷基或者Rc和Rd可以同与其相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，p和q独立代表0-5的整数，其中p+q是0-5的整数。2.权利要求1的式(I)的化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-6炔基-Y1-、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可以任选被一个或更多个羟基或C1-6烷基取代；并且J1代表式(K)部分 其中X1代表氧、NR13或硫，X2代表CH2、氧、NR10或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR13、NR10或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或更多个以下的基团取代-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR11R12、-Y3-CONR11R12、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR11R12、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR14C1-6烷基、-Y3-NR14SO2C1-6烷基、-Y3-NR14CONR11R12、-Y3-NR14COOR15或-Y3-OCONR11R12，并任选稠合到单环芳基或杂芳环上。3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA安克利夫，CM库克，CD埃尔德雷，PM戈雷，LA哈里森，ST霍奇森，DB朱德，SE凯林，XQ莱维尔，GM罗伯森，S斯万森，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]