一种治疗围绝经期综合征的药物及制剂制造技术

本发明专利技术是关于一种治疗围绝经期综合征的中、化药复方及配方为结肠定位给药缓释微丸胶囊的方法；是由中药提取水溶性有效部位、替勃龙（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）等组成，运用药物制剂技术向高效、低毒方向发展，定位释放技术；采用滚动－成圆法与流化床包衣技术，对本复方微丸进行工艺研究，筛选出药粉与辅料的最佳比例和包衣的最佳工艺条件；中药指定为补阴药；经现代药理研究能明显改善内分泌功能及围绝经期综合征所致的各种症状等；通过实施例２０组对本发明专利技术作进一步祥细说明；且中、化药复方在治疗中发挥其协同作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于一种治疗围绝经期综合征的中、化药复方及配方为结肠定位给药缓释微丸胶囊的方法。
技术介绍
随着科学技术的发展，人类的生存周期逐渐延长，全球都面临着人口老龄化的问题。围绝经期就是指从卵巢的功能衰退至绝经后的1年，通常开始于40岁，历时10年至20年，其间由于卵巢功能的衰退，体内雌激素水平逐渐下降，最终导致绝经。绝经是妇女生命进程中一个重要阶段，长期的雌激素水平缺乏可以使冠心病、心肌梗塞及骨质疏松症的发生率明显上升，这些躯体以及心理方面的改变属于内分泌病，可实施预防性的健康治疗，性激素补充疗法作为缓解症状和预防疾病的手段，可以治疗围绝经期综合症，提高绝经后妇女的生活质量。这些对于改善围绝经期综合征也是必不可少的保健措施，妇女围绝经期综合征的根本原因，主要是卵巢停止分泌雌激素，因此，给绝经后妇女补充适量的雌激素，应该是针对病因的特效治疗。替勃龙(Tibolone)化学名为(7α，17α)-17-羟-甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮。是荷兰Organon药厂研制的一种甾体激素化合物，国内注册商品名利维爱片剂Livial tablet，用于治疗妇女更年期与手术后绝经症状，适应证为更年期综合征。药理和应用本品具有弱雌激素作用，为雄激素和孕激素活性的甾体激素，对育龄妇女有抑制排卵作用。临床可用于更年期综合征及绝经后骨制裁疏松等，本品还可用于性欲减退者。药动学表明口服吸收迅速，Tmax约1.5～4h，T1/2约45h。在肝脏或肠道内代谢，经粪便排出，约30％经尿排出。用法和用量口服每日2.5mg制剂和规格片剂2.5mg/片，1次/日，疗程至少3个月。不良反应为偶见体重减轻、恶心、头痛、眩晕、四肢疼痛、水肿、面部毛发增多、皮肤过敏、阴道出血、肝功能改变等不适。国产替勃龙的激素活性及药效研究同济医科大学学报2000年第29卷第4期李枫 胡艳群 蒋长松 吴熙瑞 在国内开发治疗妇女更年期与手术后绝经症的新药，对国产替勃龙进行了多项生殖内分泌生物实验，结果表明该药兼具雌激素、孕激素及雄激素活性，并有延迟排卵作用，对大鼠雌激素缺乏性阴道炎也有治疗作用。其药理特性符合临床治疗女性更年期综合症要求。替勃龙通过增加肝脂肪酶的活性降低高密度脂蛋白胆固醇但不妨碍胆固醇释出国外医学.计划生育分册 2004年02期 杨辰敏 替勃龙是7α-炔诺酮衍生物，可转化成3α-羟替勃龙和3β-羟替勃龙与雌激素受体结合，在子宫内膜、小肠和肝脏中转化为Δ4-替勃龙，与孕激素、雄激素受体结合。替勃龙还可降低血浆中甘油三酯、LpA、纤维蛋白原、TPA及PAI-I的浓度，从而减少冠心病风险。替勃龙用于激素替代治疗 国外医学.妇产科学分册2004年01期程艽 替勃龙可以缓解绝经后妇女的更年期症状，对脂代谢和心血管系统产生一定的影响，可以有效防止骨质丢失，对子宫内膜安全，且不刺激乳腺组织生长，不增加冠心病的危险。替勃龙对绝经后妇女TXB_2水平的影响国外医学.计划生育分册2003年02期王静波 雌激素对心血管保护作用的确切机制并不明确，可能是通过降低血浆脂质过氧化物、抑制了粥样硬化斑块的形成。血浆脂质过氧化物水平升高通过前列腺素H的合成酶导致血栓烷合成增加，产生血管收缩和聚集前效应。研究表明，绝经后妇女血栓烷产物增加，HRT可降低血栓烷合成，减少心血管疾病的危险性。替勃龙(利维爱)是一种合成类固醇，具有孕激素、雌激素和雄激素作用。研究测定绝经后妇女替勃龙治疗前后血浆血栓素B_2(TXB_2)水平，并与绝经前妇女进行比较。替勃龙与西沙必利对绝经期功能性消化不良患者胃肠动力的影响中华消化杂志2003年06期 古赛，唐承薇，刘纯伦功能性消化不良(FD)患者女性居多，性别上的差异反映出性激素对发病的影响。临床研究曾发现，用雌、孕激素替代治疗能有效缓解绝经期FD患者症状。围绝经期综合症治疗药物国内、外尚无激素缓释剂型；更无中化复方给药剂型。
技术实现思路
一种治疗围绝经期综合征的药物及制剂，它的配方是由中药提取水溶性有效部位和替勃龙组成，胶囊分别由中药提取水溶性有效部位制成微丸和替勃龙(Tibolone)制成缓释微丸混合装入胶囊而成。设计新药如能尽量减少雌孕激素用量，并模拟生育期激素生理分泌状态，同时采用配伍以中药，可能更好地治疗或预防围绝经期综合症的近期和远期临床症状和疾病，而副作用又最少。口服有肝脏的首过效应，但缓释技术和所加中药部分可双重减少激素用量，从而既可很好地治疗围绝经期症状、防治关联性疾病如心血管病、骨质疏松等，又可使激素的副作用最少，而达到更好的临床效果。中医认为肾藏精主生殖，女子七七之年，肾气渐衰，天癸将竭，冲任二脉虚衰，月经渐少而绝经；肾精亏虚，肾水不能上济心火，致潮热、出汗、心烦失眠；乙癸同源，肾阴不足，肝失涵养，肝火上逆而烦躁易怒。中医认为围绝经期综合症以阴虚火旺型居多。分析病机肝肾阴精亏虚为主要环节，故本药主方选用中药提取水溶性有效部位，能滋补肝肾，添精降火，组方简炼，药力集中，配合化药替勃龙，而达到更为确切、更理想治疗效果。运用药物制剂技术向高效、低毒方向发展，定位释放技术是主要手段之一。利用结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，结肠的特定pH使得聚合物溶解而释放药物，时滞效应和pH差异而设计的OCDDS为比较合理的构思，制成的一种特殊胶囊即利用这一构思，胶囊外层依次包以酸溶解聚合物，亲水性聚合物HPMC，最外层以eudragit L包衣，此胶囊在胃液中10h不崩解，在pH 6.8的人工肠液中2.5h后开始崩解，1.5h崩解完全，即恰好到达结肠，采用滚动--成圆法与流化床包衣技术，对本复方微丸进行工艺研究，筛选出药粉与辅料的最佳比例和薄膜包衣的最佳工艺条件。处方及工艺处方中药提取水溶性有效部位0.15--0.20g(相当于生药材每味中药8---10g)替勃龙0.5--5.0mg中药指定补阴药女贞子、山茱萸、鳖甲、龟甲、生地黄、熟地黄、枸杞子。制备工艺1、中药提取水溶性有效部位微丸的制备(工艺流程图见附附图说明图1)1.1素丸制备中药材，用4-9倍量50--95％乙醇回流提取1-3小时，滤过，滤液保存。液药渣加水煎煮两次，合并两次水煎液，水煎液浓缩，醇提液回收后与水煎液合并，并浓缩成相对密度1.10-1.15(60℃)的流浸膏。流浸膏真空干燥(60℃)，采用正交试验法，选择辅料加微晶纤维素∶乳糖(1∶1)，混匀后以1％的PVPK30粘合剂浓液的量制成微丸，微丸盖面后滚圆30min，干燥即得。1.2包衣包衣材料1％EudragitRS适量2％EudragitL适量7％EudragitS70％乙醇 适量 20％丙酮 适量 采用重量增加法称取素丸(16---20目)13---18g置包衣锅中，设定好包衣的温度(21---24℃)和喷液速度，打开风机，热风流化10min，调节喷雾压力至2bar--4bar，开始包衣，至一定量的包衣液包完后停止包衣，将微丸继续在包衣机中沸腾干燥10min，关闭风机，取出包衣微丸在40℃熟化24h即可。2、替勃龙微丸的制备(工艺流程图见附图2)2.1、缓释素丸制备 采用按处方比例，加入适当的辅料，制成素丸后再包衣。辅料Eudragit NE30D适量微晶纤维素PH101适量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗围绝经期综合征的中化新复方制剂：植物药（中药）和化药组合使用；配方为中药提取水溶性有效部位和替勃龙；采用结肠定位给药缓释微丸胶囊的方法。

【技术特征摘要】
1.一种治疗围绝经期综合征的中化新复方制剂植物药(中药)和化药组合使用；配方为中药提取水溶性有效部位和替勃龙；采用结肠定位给药缓释微丸胶囊的方法。2.根据权利要求书1所述的中药提取水溶性有效部位0.15-0.20g(相当于生药材每味中药8---10g)。3.根据权利要求书1所述的中药指定...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡才忠，
申请(专利权)人：胡才忠，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]