皮肤色素沉着的治疗剂制造技术

用于预防和／或治疗皮肤的色素沉着和／或皮肤癌发生的药物，其中含有选自由下述通式（Ⅰ）表示的化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，式中，Ｘ表示主链原子数为２至５的连接基（该连接基也可以具有取代基），Ａ表示氢原子或乙酰基，Ｅ表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Ｚ表示除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ及Ｅ与上述定义相同）所表示的基团以外还可具有取代基的芳烃，或除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ及Ｅ与上述定义相同）所表示的基团以外还可具有取代基的杂芳烃。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及对于紫外线照射皮肤所引起的色素沉着及发生皮肤癌的预防和/或治疗有效的药物。
技术介绍
紫外线对皮肤的照射给皮肤带来类似烧伤的损伤，并且引发皮下色素沉着而使皮肤变黑。这种现象作为晒伤是众所周知的，但弄清皮下色素沉着的机理是最近的事。其机理如下如果紫外线接触皮肤，则其刺激导致TNF(肿瘤坏死因子)、IL-1(白介素-1)、b FGF(碱性线维芽细胞生长因子)等细胞因子的分泌，其刺激也导致作为黑素生成细胞的黑素细胞变化、增殖，使黑色素大量合成，其移动到表皮的角化细胞中并进行沉着，从而引起皮肤变黑(参见“AmericanJournal of Pathology”，(美国)，2001年，第158卷，第3号，p.943-953。)。因此，为了防止紫外线照射所引起的皮肤色素沉着，人们考虑了抑制紫外线接触皮肤、抑制黑素细胞的增殖或阻止黑色素的合成。关于紫外线抑制剂，虽然作为皮肤涂抹剂而得到了实用化，但持续时间短，且对紫外线的抑制效果不足。关于黑色素合成抑制剂，虽然也是作为涂抹剂得到了实用化，但不仅不能说其效果充足，甚至还发现已知的其代表性成分曲酸具有致癌性。目前，对于防止紫外线照射引起的皮肤色素沉着，还没有十分有效的手段。另外，紫外线照射皮肤是皮肤癌产生的原因已成为公知的事实，但对于其中的致癌机理，仍关注于紫外线照射引起的细胞变化及增殖(参见“Cancer Research”，(美国)，2002年，第62卷，第22号，p.6724-6730。)。其情况是紫处线在刺激细胞增殖的同时，也可能对组织细胞的DNA造成损伤，因此在增殖的细胞中产生异常增殖成分，从而导致黑素瘤等皮肤癌病症。因此，人们期待着在紫外线照射时可抑制黑素细胞细胞变化和/或增殖的安全抑制剂不仅能抑制色素的沉着，还具有预防皮肤癌发生的效果，但目前还没有这种药剂的报导。另一方面，N-苯基水杨酰胺衍生物在美国专利第4358443号说明书中作为植物生长抑制剂进行了公开，在药物方面，在欧洲专利第0221211号说明书、特开昭62-99329号公报及美国专利第6117859号说明书中作为抗炎剂进行了公开。另外，在国际公开第99/65499号单行本、国际公开第02/49632号单行本及国际公开第02/076918号单行本中作为NF-κB抑制剂，在国际公开第02/051397号单行本中作为细胞因子生成抑制剂进行了公开。另外，N-芳基水杨酰胺衍生物及N-杂芳基水杨酰胺衍生物还作为以下药剂被公开(1)NF-κB活化抑制剂(国际公开第03/103654号单行本)(2)癌症治疗剂(国际公开第03/103655号单行本)(3)神经变性疾病治疗剂(国际公开第03/103657号单行本)(4)糖尿病治疗药物(国际公开第03/103648号单行本)(5)抗过敏药(国际公开第03/103665号单行本)(6)AP-1及NFAT活化抑制剂(国际公开第03/103647号单行本)(7)免疫相关蛋白激酶抑制剂(国际公开第03/103658号单行本)。但是，在上述美国专利第4358443号说明书、欧洲专利第0221211号说明书、特开昭62-99329号公报、美国专利第6117859号说明书、国际公开第99/65499号单行本、国际公开第02/49632号单行本、国际公开第02/076918号单行本、国际公开第02/051397号单行本、国际公开第03/103654号单行本、国际公开第03/103655号单行本、国际公开第03/103657号单行本、国际公开第03/103648号单行本、国际公开第03/103665号单行本、国际公开第03/103647号单行本及国际公开第03/103658号单行本中，并未暗示或教导其中所记载的化合物对皮肤色素沉着和/或皮肤癌发生的预防和/或治疗有用，也未暗示或教导对紫外线照射引起的黑素细胞变化和/或增殖有抑制作用。
技术实现思路
本专利技术的课题是提供在抑制紫外线照射时的皮肤色素沉着的同时可抑制皮肤癌发生的药物。为了解决上述课题，本专利技术人对所谓毒性低的、已知具有细胞因子游离抑制效果的水杨酰胺衍生物在紫外线刺激下的黑素细胞增殖抑制作用进行了专心研究，结果发现N-取代水杨酰胺衍生物，尤其是N-芳基水杨酰胺衍生物，特别是苯胺部分的2，5位或3，5位被取代的N-苯基水杨酰胺衍生物、噻唑环的4，5位被取代的N-(噻唑-2-基)水杨酰胺衍生物对处于紫外线刺激下的细胞因子的变化及增殖有极其优异的抑制作用活性，发现可以预防和/或治疗皮肤的色素沉着或皮肤癌的发生。另外，还对作为其类似体的羟基芳基衍生物进行了研究，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及(1)提供用于预防和/或治疗皮肤的色素沉着和/或皮肤癌发生的药物，其中含有选自下述通式(I)表示的化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物作为有效成分， (式中，X表示主链原子数为2至5的连接基(该连接基可以具有取代基)，A表示氢原子或乙酰基，E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Z表示除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的杂芳烃)。作为本专利技术提供的优选药物，可以列举(2)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中X为选自下述连接基组α的基团(该基团也可以具有取代基)，A为氢原子或乙酰基，E为可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元杂芳基，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的C6～C10芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的5至13元杂芳烃，[连接基组α]为下述式 (式中，左侧的连接键连接在Z上，右侧的连接键连接在E上)。(3)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中X为下述式表示的基团(该基团也可以具有取代基) (式中，左侧的连接键连接在Z上，右侧的连接键连接在E上)，A为氢原子或乙酰基，E为可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元杂芳基，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的C6～C10芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的5至13元杂芳烃。(4)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中A为氢原子或乙酰基，E为可具有取代基的苯基或可具有取代基的噻唑-2-基基团，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的苯环，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防和／或治疗皮肤的色素沉着和／或皮肤癌发生的药物，其中含有选自由下述通式（Ⅰ）表示的化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，　　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　（式中，　　　　Ｘ表示主链原子数为２至５的连接基（该连接基也可以具有取代基），　　　　Ａ表示氢原子或乙酰基，　　　　Ｅ表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，　　　　环Ｚ表示除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ及Ｅ与上述定义相同）所表示的基团以外还可具有取代基的芳烃，或除式－Ｏ－Ａ（式中，Ａ与上述定义相同）及式－Ｘ－Ｅ（式中，Ｘ及Ｅ与上述定义相同）所表示的基团以外还可具有取代基的杂芳烃）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-7-16 197807/20031.用于预防和/或治疗皮肤的色素沉着和/或皮肤癌发生的药物，其中含有选自由下述通式(I)表示的化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分， (式中，X表示主链原子数为2至5的连接基(该连接基也可以具有取代基)，A表示氢原子或乙酰基，E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Z表示除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的杂芳烃)。2.权利要求1所述的药物，其中X为选自下述连接基组α的基团(该基团也可以具有取代基)，A为氢原子或乙酰基，E为可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元杂芳基，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的C6～C10芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的5至13元杂芳烃，[连接基组α]为下述式 (式中，左侧的连接键连接在环Z上，右侧的连接键连接在E上)。3.权利要求1所述的药物，其中X为下述式表示的基团(该基团也可以具有取代基) (式中，左侧的连接键连接在环Z上，右侧的连接键连接在E上)，A为氢原子或乙酰基，E为可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元杂芳基，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的C6～C10芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的5至13元杂芳烃。4.权利要求3所述的药物，其中A为氢原子或乙酰基，E为可具有取代基的苯基或可具有取代基的噻唑-2-基基团，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的苯环，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的萘环。5.权利要求3所述的药物，其中A为氢原子，E为2，5-二取代苯基、3，5-二取代苯基或4，5-二取代噻唑-2-基基团，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还具有1至3个取代基的苯环。6.权利要求3所述的药物，其中A为氢原子，E为2，5-二取代苯基(该取代基中的至少一个是三氟甲基)、3，5-二取代苯基(该取代基中的至少一个是三氟甲基)或4，5-二取代噻唑-2-基基团，环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还具有1至3个选自下述“取代基组γ-1z”的基团的苯环，[取代基组γ-1z]卤素原子、硝基、氰基、羟基、甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰基乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羟乙基、1-(甲氧亚胺基)乙基、1-[(苄氧基)亚胺基]乙基、2-噻吩基〔噻吩-2-基〕基、3-噻吩基〔噻吩-3-基〕基、1-吡咯基[吡咯-1-基]基、2-甲基噻唑-4-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、2-吡啶基[吡啶-2-基]基、乙酰基、异丁酰基、哌啶子基羰基、4-苄基哌啶子基羰基、(吡咯-1-基)磺酰基、羧基、甲氧羰基、N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、氨磺酰基、N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝基苯基)二氮烯基、{[4-(吡啶-2-基)氨磺酰基]苯基}二氮烯基。7.权利要求3所述的药物，其中A为氢原子，E为选自下述“取代基组δ-3e”、“取代基组δ-5e”及“取代基组δ-8e”的基团，通式(I)中含有环Z的下述部分结构式(Iz-1) 为下述式(Iz-2) (式中，Rz表示选自下述“取代基组γ-2z”的基团)，[取代基组δ-3e]2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-吗啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：板井昭子，武藤进，
申请(专利权)人：株式会社医药分子设计研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]