无结晶型态的恩替卡韦制造技术

本发明专利技术涉及新型无结晶型态的恩替卡韦（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）及其四种制备方法。分别是逆溶剂沉淀法、加热冷却溶液沉淀法、减压蒸馏法和冷冻真空干燥法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型无结晶型态(amorphous form)的恩替卡韦及其制备方法。
技术介绍
恩替卡韦(entecavir or BMS-200475)，化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，分子结构如下 恩替卡韦是一种能有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的脱氧鸟核苷类似物，用于治疗乙型(B)型肝炎。恩替卡韦的耐受性好，且不良反应都是轻度和可逆的。该药在降低病人体内HBV病毒负荷和抑制病毒复制方面的作用都要比拉米夫定(lamuvidine)强100至1000倍。美国专利(US 5,206,244)公开了恩替卡韦和其制备治疗乙型肝炎的用途。改进后的合成恩替卡韦方法公开于文件WO 98/09964和WO04/052310中。文件US5,206,244和文件WO 98/09964中只描述了通过树脂柱层晰分离而得到微量的(约100毫克)的水合恩替卡韦固体，文件WO04/052310中只描述了得到微量的(约210毫克)的水合恩替卡韦结晶固体。这些文件没有进一步研究所得恩替卡韦的物理型态等性质，如没有报导结晶多晶型态和无结晶型态的恩替卡韦及其制备方法。近年来，药物的多晶型态具有不同的物理和化学性质以及生物活性引起了许多本领域工作者的注意。尤其值得指出的是，许多药物如抗生素、安神药、抗血脂药和高血压药等都展现了各种多晶型现象。对指定的一种药物，某些晶型或其中一种晶型比其它晶型有可能具有更高的生物利用度，由此产生更高的生物活性。多晶型现象包含不同的物理型态，结晶型态，液晶型态和无结晶型态。不少文件中已教导了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现出不同的溶出度特征，在有些情况下，还展现了不同的生物利用度[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度。无结晶型态的头孢呋辛脂(cefuroxime axetil)生物利用度高于其晶体型态的生物利用度就是一个经典的例证。阿托伐他汀钙盐，一种他汀类药物，也已发现它的晶体型态在水中不如其无结晶型态的溶解性好，由此也可能引起其在体内生物利用度的差异问题。我们现在意外地发现无结晶型态的恩替卡韦是能够制备的。附图说明无结晶型态的恩替卡韦的X-射线粉末衍射图谱
技术实现思路
如上所述，恩替卡韦是一种能有效抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，是一种有效的用于治疗B型肝炎的药物。本专利技术提供了一种新型的无结晶型态的恩替卡韦。无结晶型态的恩替卡韦指恩替卡韦固体中含有10％以下的结晶型态的恩替卡韦，优选含有2％以下的结晶型态的恩替卡韦，最优选含有0.5％以下或基本上不含有结晶型态的恩替卡韦。结晶型态的恩替卡韦在无结晶型态的恩替卡韦中的含量通常用X-射线粉末衍射方法来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的恩替卡韦在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图)。用X-射线粉末衍射方法可以确证本专利技术的制备方法所制得的产物是无结晶型态的恩替卡韦。无结晶型态的恩替卡韦的X-射线粉末衍射图谱与本专利技术提供的附图基本上相同(见附图)。本专利技术还进一步提供了这种新型的无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的四种制备方法。制备这种无结晶型态物质的第一种方法包括a)把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于加热中的非羟基(醇)类的溶剂中；b)加入非极性逆溶剂把物质沉淀分离出来；c)通过过滤去掉溶剂，干燥后从而得到无结晶型态的恩替卡韦。本专利技术中所用的非羟基(醇)溶剂可以从四氢呋喃，乙睛或者它们的混合溶剂中选取。这些溶剂必须有能力溶解粗的或者是纯的结晶型态的恩替卡韦。合适的非极性逆溶剂可从下列溶剂中选择正己烷，环己烷，己烷组分，或者庚烷。在本专利技术的一种优先方案中，非羟基溶剂是四氢呋喃，逆溶剂是正己烷或者环己烷。通常把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于非羟基溶剂，例如，在四氢呋喃中，它的浓度是从2％(重量/体积，w/v)比到35％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在3％到15％之间。温度控制在室温到55度(摄氏，下同)，优先选择40度到50度。把非极性逆溶剂的温度控制在0度到50度，优先选择20度到25度，然后加入到上述溶液中。在室温下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到65度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到60度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在35度到45度之间，干燥约15个小时。逆溶剂的用量是用相当于5倍到50倍的恩替卡韦，其用量取决于它在非羟基溶剂中的溶液。优先方案中，逆溶剂的用量是从20倍到40倍的恩替卡韦。恩替卡韦的浓度介于5％w/v到2.5％w/v之间。我们发现，通过这种简单实用和可以重复操作的方法，可以制得均匀的无结晶型态的恩替卡韦。由这种方法制备的无结晶型态的恩替卡韦是无水的。本专利技术进一步提供另一种制备新型无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法。制备这种无结晶型态的恩替卡韦的方法包括以下步骤a)把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于乙腈或者具有含1到4个碳原子的处于加热状态下的醇类溶剂中，b)溶液冷却后让物质沉淀出来，c)过滤后所得沉淀物进一步干燥从而得到无结晶型态的恩替卡韦。通常把粗的或纯的晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的恩替卡韦物质溶解于加热中的乙腈或醇类溶剂，例如，甲醇或乙醇中，它的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到35％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。温度控制在室温到75度，优先选择40度到65度。把热的溶液的温度冷却在0度到25度，优先选择5度到25度。在室温下或在15-20度下通过过滤回收所得产品，可以用离心过滤或者是用真空吸滤法。过滤后的物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度之间，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是在35度到50度之间，干燥约15个小时。我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的恩替卡韦。按照本专利技术的制备方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇或者是这两种溶剂的混合物。这个方法也可以用两种或者更多的醇类溶剂来实现。按照本专利技术的制备方法，乙腈也可以当作溶剂来使用。本专利技术的制备方法还包括可以用乙腈和一种或者多种醇类溶剂的混合物来实现。根据一种优选的实现本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
无结晶型态的［１Ｓ－（１α，３α，４β）］－２－氨基－１，９－二氢－９－［４－羟基－３－羟甲基］－２－亚甲基环戊基］－６Ｈ－嘌呤－６－酮（恩替卡韦）。

【技术特征摘要】
1.无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)。2.根据权利要求1所述的无结晶型态的恩替卡韦具有与X射线粉末衍射图谱(见附图)基本上相同的特征。3.制备无结晶型态的[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法，包括以下步骤a)把粗的或纯的恩替卡韦溶解于加热中的非羟基型的溶剂中，b)加入非极性逆溶剂后让物质沉淀分离出来，c)过滤去除溶剂后进一步干燥，得到无结晶型态的恩替卡韦。4.根据权利要求3所述的无结晶型态的恩替卡韦的制备方法，所用的非羟基型的溶剂是四氢呋喃或是乙腈，所用的非极性逆溶剂是正己烷，环己烷，己烷组分，或是庚烷。5.制备无结晶型态的1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(恩替卡韦)的方法，包括以下步骤a)把粗的或纯的恩替卡韦溶解于处于加热状态下的乙腈或具有含1到4个碳原子的醇类溶剂中，b)溶液冷却后让物质沉淀出来，c)过滤所得沉淀物后进一步干燥而得到无结晶型态的恩替卡韦。6.根据权利要求5所述的无结晶型态的恩替卡韦的制备方法，其特征是把恩替卡韦溶解于处于沸腾状态下的乙腈或具有含1到4个碳原子的醇类...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐，何慧敏，
申请(专利权)人：美德江西生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]