3，5，7，3＇，4＇，5＇-六羟基-2，3-二氢黄酮在制药中的应用制造技术

本发明专利技术涉及３，５，７，３’，４’，５’－六羟基－２，３－二氢黄酮在制药中的新用途，即该物质在制备糖化终产物抑制剂、抗氧化剂和二酰基甘油蛋白激酶Ｃ抑制剂药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3，5，7，3’，4’，5’-六羟基-2，3-二氢黄酮(以下简称ZL2004)在制药中的应用，尤其涉及在制备糖化终产物抑制剂、抗氧化剂和二酰基甘油蛋白激酶C抑制剂药物中的应用。
技术介绍
ZL2004化学结构式为 分子式为C15H12O8，微黄色粉末或白色针状结晶，相对分子质量为320.2，mp 246-247℃，易溶于热水、热乙醇，溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水、乙酸乙酯，难溶于氯仿、石油醚。该化合物首次由Kotake和Kubota于1940年从葡萄科蛇葡萄属植物福建茶即楝叶玉葡萄(A.Meliaefolia)的叶中分离到，命名为福建茶素(ampeloptin)[Ann，1940，544253]，后又有命名二氢杨梅黄素(dihydromyricetin)及蛇葡萄素(ampelopsin)[The Merck Index，12ed，1996，97]。该化合物广泛存在于松柏类植物和木材中，如松属(pinus)和雪松属(cedrus)树皮中，也存在于木本被子植物，如杜娟花科植物砂杜娟(Rhodendroncinnabariunm)叶、连香树科植物连香树(Cercidiphyllumjaponicus)木材中。该植物存在于杨梅科、杜娟科、藤黄科、大戟科等植物中，具抗癌、利胆和抗炎作用。从目前研究情况表明，该化合物大量存在于葡萄科植物中，如显齿蛇葡萄(Agrossedentata)、粤蛇葡萄(Cantoniensis)、羽叶蛇葡萄(Achaffanjoni)、蛇葡萄(Asinica)、东北蛇葡萄(Abrevipedunculate)、光叶蛇葡萄(Asinicavarhancei)等，尤其是在蛇葡萄属植物中更是大量存在，如广泛分布于我国的广东、广西、云南、湖南、湖北、江西等省区的显齿蛇葡萄和粤蛇葡萄植物的幼嫩茎叶中含量达20％～30％。粤蛇葡萄(《中药大词典》称无莿根)和显齿蛇葡萄(又称藤茶，为粤蛇葡萄的变种)这两种植物的干制品历来是民间作清凉解毒的代茶饮品，具有清热解毒、祛风除湿、散瘀破结、利尿、消炎等功效，治肺痈、风湿、痈症肿痛、跌打、烫伤、慢性肾炎、肝炎、小便涩痛、胃热呕吐、感冒、咽喉肿痛等。据报道，ZL2004具有抗癌作用、防治艾滋病作用及抗病毒作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供ZL2004在制备糖化终产物抑制剂、抗氧化剂和二酰基甘油蛋白激酶C抑制剂药物的应用。为了更好的理解本专利技术的实质，采用ZL2004的药理实验及结果来说明其在制药领域中的新用途。本专利技术以维生素C作阳性对照，来比较ZL2004对氧自由基的清除作用及对大鼠脑组织中丙二醛(MDA)的清除作用，结果表明效果均优于阳性对照药维生素C。抑制糖化终产物(AGEs)形成的作用试验通过体外糖化终产物AGEs形成的模型，根据AGEs形成的速度来评价抑制AGEs形成的作用。结果表明ZL2004具有明显的预防体外非酶糖基化终产物形成的作用，效果优于阳性对照药氨基胍(AG)。对PKC的抑制作用试验为，PepTagC1肽是带有特异荧光的一种短肽，组织中PKC可使其磷酸化，磷酸化的底物肽带有负电荷，非磷酸化的底物带有正电荷，在琼脂糖凝胶上表现为向两极电泳。如果正极方向上荧光弱，表明磷酸化底物少，即PKC被抑制，半定量试验表明，ZL2004对正常大鼠脑组织PKC的抑制作用接近阳性对照药Staurospoine。小白鼠的急性毒性实验为取昆明小白鼠，按常规药理学试验方法试验，结果表明ZL2004毒性属低毒～无毒级，腹腔给药无毒剂量达到1000mg/kg小鼠。从以上的结果可说明本专利技术的优点在于(1)本专利技术对已知的化合物ZL2004发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。(2)本专利技术的ZL2004原料来源丰富，可做成口服剂型、注射剂型、片剂等，使用方便。(3)由于本专利技术的物质配制成的药物具有显著抑制糖化终产物形成的作用，因此可用于治疗糖尿病、抗衰老、动脉粥样硬化。(4)由于本专利技术的物质配制成的药物具有显著抑制蛋白激酶C磷酸化的作用，因此可用于治疗糖尿病、抗癌、抗中枢神经系统疾病(脊髓神经痛等)。(5)由于本专利技术的物质配制成的药物具有显著地清除自由基、抑制丙二醛(MDA)生成的作用，因此可用于治疗糖尿病、抗癌、抗衰老、动脉粥样硬化、抗炎、抗高血压高胆固醇、抗中枢神经系统疾病(帕金森氏病等)。将ZL2004采用药学上可接受的辅料按常规生产方法制备成药剂学上所说的任何剂型包括口服剂型如片剂、冲剂、胶囊、口服液等，也可制备成注射剂型，如注射用粉针剂、注射剂等；也可以制成靶向制剂，如脂质体等。本专利技术的药物剂型中含有重量比为1-99％的ZL2004。本专利技术的药物的用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、肿瘤类型而改变。其剂量可以是0.5-1g，可以皮下或肌肉注射，或静脉内注射或滴注，也可以口服用药。附图说明图1为ZL2004对羟基和超氧离子的清除作用结果图。说明在两种不同的产生羟基和超氧离子的体系中观察ZL2004的清除作用。纵坐标表示清除率，横坐标表示浓度。数据来自六次试验的平均值和标准误。图2为ZL2004及维生素C对大鼠脑组织中丙二醛(MDA)的抑制结果图。图3为ZL2004、氨基胍抑制AGEs形成的速度图。图4为ZL2004对PKC的抑制作用试验的电泳结果图。其中controlPKC实验对照，HomSD大鼠脑组织匀浆(胞浆部分蛋白激酶C)，StauPKC抑制剂Staurospoine，Negative阴性对照。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，这些实施例是对本专利技术的应用的进一步说明，绝非构成对本专利技术的限制。实施例1从粤蛇葡萄中提取ZL2004。取葡萄科蛇葡萄属植物粤蛇葡萄的干燥全株或嫩叶或根，原料药经粉碎后，先用10倍体积量的95％酒精浸泡过夜，滤过。药渣再用8倍体积量的95％酒精回流提取3次。滤过。合并滤液。回收酒精至有固体析出，加入适量水，加热使固体溶解。乘热加入溶液总量1％-2％的粉末活性炭，煮沸10分钟，乘热过滤。滤液再如上法经静置、析晶、水溶解、活性碳除杂质及重结晶，共3次。最后收集结晶，真空40℃干燥后，得微黄色粉末或白色针状结晶。取上述提取的ZL2004 100克，溶解于适量2％的吐温-80中，再加入适量甘露醇，经冻干，制成皮下或肌注注射用粉针剂。实施例2从显齿蛇葡萄中提取ZL2004，并制成片剂。取显齿蛇葡萄的干燥的全株或嫩叶或根，原料药经粉碎后，先用8倍体积量的药用酒精(50％)浸泡过夜，滤过。药渣再用8倍体积量的50％酒精回流提取3次。滤过。合并滤液。回收酒精至有固体析出，加入适量水，加热使固体溶解。乘热加入溶液总量2％-4％的粉末活性炭，煮沸10分钟，趁热过滤。滤液再如上法经静置、析晶、水溶解、活性碳除杂质及重结晶，共4次。最后收集结晶，真空40℃干燥后，得微黄色粉末或白色针状结晶。取上述提取的ZL2004，加淀粉制粒，加滑石粉、硬脂酸镁压片，制成ZL2004片剂。实施例3将实施例2中的显齿蛇葡萄，换成小叶蛇葡萄，其提取方法同实施例2。取上述提取的ZL2004，用含适量乙醇20％的丙二醇溶解，再加入甘露醇，制成ZL2004供静脉注射用粉针剂。实施例4将实施例1中的粤蛇葡萄换成蛇葡萄，其提取方法同实施例1，按常规本文档来自技高网...

【技术保护点】
３，５，７，３’，４’，５’－六羟基－２，３－二氢黄酮在制备糖化终产物抑制剂药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.3，5，7，3’，4’，5’-六羟基-2，3-二氢黄酮在制备糖化终产物抑制剂药物中的应用。2.根据权利要求1所述的3，5，7，3’，4’，5’-六羟基-2，3-二氢黄酮在制备糖化终产物抑制剂药物中的应用，其特征在于采用药学上可接受的辅料制备成的注射剂。3.根据权利要求1所述的3，5，7，3’，4’，5’-六羟基-2，3-二氢黄酮在制备糖化终产物抑制剂药物中的应用，其特征在于采用药学上可接受的辅料制备成的口服剂型。4.3，5，7，3’，4’，5’-六羟基-2，3-二氢黄酮在制备抗氧化剂药物中的应用。5.根据权利要求4所述的3，5，7，3’，4’，5’-六羟基-2，3-二氢黄酮在制备糖化终产物抑制剂药物中的应用，其特征在于采用药学上可接受的辅料制备成的注射剂。6.根据权利要求4所述的3，5，7，3’，4’...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱邦豪，刘德育，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]