粗枝藻甲素的用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体是一类从中国海洋红藻粗枝软骨藻（Ｃｈｏｎｄｒｉａ　　ｃｒａｓｓｉｃａｕｌｉｓ　　Ｈａｒｖ．）中提取、分离获得的新型的具有蛋白酪氨酸磷酸酯酶１Ｂ抑制活性的化合物粗枝藻甲素（Ｃｒａｓｓｉｃａｕｌｉｓｉｎｅ），结构如上。经多次体外蛋白酪氨酸磷酸酯酶１Ｂ抑制实验表明，该类化合物具有明显的ＰＴＰ１Ｂ抑制活性，可在制备糖尿病、肥胖症及并发症药物中应用。对开发利用中国的药用植物资源具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体是一种从中国海洋红藻粗枝软骨藻(Chondria crassicaulis Harv.)中提取分离得到的化合物粗枝藻甲素(Crassicaulisine)，经过生物活性测试，结果表明该化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的活性。该化合物可作为PTP1B抑制剂和胰岛素增敏剂，可用于治疗各种糖尿病、肥胖症及其由此引起的并发症。
技术介绍
糖尿病(diabetes mellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水、和电解质等一系列代谢紊乱。在糖尿病人群中发生冠心病、缺铁性或出血性脑血管病、失明、肢端坏疽等严重并发症均明显高于非糖尿病人群。因此，糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前一般将糖尿病分为两类，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)。糖尿病中90％以上是II型糖尿病。WHO预计，到2025年，糖尿病患者的数目将由1995年的1.35亿上升为3亿。I型糖尿病病人由于第6对染色体短臂上的HLA-D基因决定了遗传易感性，对环境因素，特别是病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接通过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏，以致胰岛素不足，必须依赖胰岛素治疗维持生命。II型糖尿病也有很强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性，发病机制多样而复杂，各病人间存在较大差异。总的来说可概括为胰岛素分泌的相对不足和胰岛素抵抗。对II型糖尿病人，尤其是肥胖性糖尿病患者的一系列研究证实，胰岛素抵抗是II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。在研究脂肪细胞和肌肉细胞内胰岛素信号传导途径的基础上，设计开发胰岛素增敏剂，以改善胰岛素抵抗状态，是目前II型糖尿病新药研究的重点，也是其主要方向之一。II型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。虽然其具体机制尚不清楚，但胰岛素信号在其传导通路中的减弱甚至阻断必定是直接因素。胰岛素通过与其受体胞外α亚单位结合激活受体胞内β亚单位内在的酪氨酸激酶活性，导致调节结构域中关键的酪氨酸残基自身磷酸化，从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶活性，胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化其底物将信号传递下去。随着对细胞内胰岛素作用通路中可逆性酪氨酸磷酸化认识的加深，蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡该通路中相关蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越来越受到重视。PTPases可能作用于该通路中多个环节，例如将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，从而降低受体激酶活性；或将诸如胰岛素受体底物1(IRS-1)、胰岛素受体底物2(IRS-2)、Shc等胰岛素受体的底物中蛋白酪氨酸残基去磷酸化，从而负调控胰岛素作用受体后通路。特定PTPases和胰岛素通路中酪氨酸激酶间酶活性的不平衡可能是引起II型糖尿病胰岛素抵抗的原因。因此，通过寻找选择性作用于该通路中PTPases的抑制剂抑制其活性，加强和延长胰岛素信号，成为越来越受重视的治疗II型糖尿病的新途径。PTPases包括一大家族跨膜(受体型)和胞内(非受体型)酶，参与调控一系列重要生命过程。虽然多种PTPases在胰岛素敏感的组织中有表达，如跨膜的CD45和LAR-PTPase等；胞内的SHPTP-1、SHPTP-2、PTP1B、PTP1C等，但只有几种PTPases可能在胰岛素通路中受体或受体后环节影响正常胰岛素作用。目前的研究主要集中在LAR-PTPase、SHPTP-2和PTP1B。PTP1B是最早被纯化和确定生物学特性的PTPase，全长大约50KD。早期研究证明能在体外有效地将胰岛素受体去磷酸化；将来源于人胎盘的PTP1B显微注射入非洲蟾蜍卵母细胞中，将减少胰岛素诱导的卵母细胞成熟及S6肽磷酸化水平。随后发现PTP1B在所有胰岛素敏感组织中高表达；用渗透休克的方法给予PTP1B抗体后，小鼠KRC-7肝细胞经胰岛素刺激时DNA合成和PI3激酶活性水平显著升高，IR自身磷酸化水平、IR激酶活性水平和IRS-1酪氨酸磷酸化水平也显著升高。最近有研究表明，PTP1B直接与激活状态的IR相互作用；在体外实验中也对IRS-1显示最高的选择性活性；大鼠成纤维细胞中PTP1B的高表达能明显降低配体诱导的IR磷酸化水平；用腺病毒介导基因转染的方法，在胰岛素靶向组织骨骼肌和肝组织的模型细胞L6肌细胞和Fao细胞中高表达PTP1B，明显抑制胰岛素诱导的IR和IRS-1的酪氨酸磷酸化，并从而显著抑制IRS-1和PI3激酶P85亚单位复合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平，而且胰岛素诱导的糖原合成也被抑制[Egawa K.et al.J.Biol.Chem.276(13)，10207-10211.]。用同样的方法在另一胰岛素靶向组织脂肪组织的模型细胞3T3-L1细胞中高表达PTP1B，同样明显抑制胰岛素诱导的IR、IRS-1和PI3激酶的酪氨酸磷酸化，P42和P44MAPK磷酸化水平也明显降低，而Akt磷酸化水平和活性不受影响[Venable C.L.et al.J.Biol.Chem.275(24)，18318-18326.]。PTP1B的高表达对基本的、中等的及最大量胰岛素诱导的葡萄糖转运无影响，对转运的EC50胰岛素浓度无影响。这些研究证明PTP1B能够负调控胰岛素信号转导通路并主要作用于胰岛素受体。更为重要的实验证据来自PTP1B基因敲除小鼠。Elchebly等报道，运用同源重组的方法产生的PTP1B基因敲除的小鼠生长正常，有生殖力，对胰岛素敏感性显著增强，而且这一增强作用与肝脏和骨骼肌中胰岛素受体及胰岛素受体底物1磷酸化水平的增强相关[Elchebly M.，et al.Science，283，1544-1548.]。这些实验更加有力地证明了PTP1B在胰岛素敏感性、能量消耗和脂肪储存方面的重要作用，从而更加明确了它是治疗二型糖尿病和肥胖症的一个潜在药物作用靶点。红藻的藻体呈紫色或紫红色，大多数为多细胞，有丝状、片状和分枝状。形态多姿，有圆形、椭圆形、带形。红藻多数喜居深海，生长在低潮线附近和低潮线以下30～60米处，少数种类可在200米的海底生长。红藻类约有2500多种，其中最为常见的种类有紫菜、石花菜、红毛藻、海索面、鸡毛藻、粘管藻、海萝、蜈蚣藻、海头红、多管藻、鹧鸪菜等。其中在浙江南麂一带分部较多。粗枝藻甲素(Crassicaulisine)是首次从红藻粗枝软骨藻(Chondriacrassicaulis Harv.)中分离得到的新型糖脂类化合物，经文献检索，未见有相同结构和活性方面的报道。经多次蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B实验研究表明，该化合物具有抑制PTP1B的显著活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供化合物粗枝藻甲素(Crassicaulisine)的用途。本专利技术的化合物粗枝藻甲素(Crassicaulisine)具有如下化学结构式 该化合物系首次从红藻粗枝软骨藻(Chondria crassicaulis Harv.)中分离得到，故命名为粗枝藻甲素(Crassicaulisine)。粗枝藻甲素(Cra本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式如下的粗枝藻甲素的用途在制备预防、治疗蛋白酪氨酸磷酸酯酶１Ｂ活性亢进引起的疾病的药物中应用＊＊＊。

【技术特征摘要】
1.一种结构式如下的粗枝藻甲素的用途在制备预防、治疗蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性亢进引起的疾病的药物中应用2.根据权利要求1所示的粗枝藻甲素的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭跃伟，李佳，邵志宇，南发俊，姚励功，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]