自胶凝的藻酸盐体系及其用途制造技术

公开了用于制备藻酸盐凝胶的成套工具和组合物。该成套工具和组合物包含可溶的藻酸盐和不溶的藻酸盐／胶凝离子颗粒。公开了分配自胶凝的藻酸盐分散体的方法。该方法包括形成不溶的藻酸盐／胶凝离子颗粒在含可溶的藻酸盐溶液中的分散体，分配该分散体形成藻酸盐凝胶基质。该方法可包括将分散体分配到个体的体内。还公开一种厚度大于５ｍｍ并具有均匀的藻酸盐基质网状物的藻酸盐凝胶，均匀的藻酸盐凝胶不含以下的一种或多种：硫酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、ＥＤＴＡ或脂质。本发明专利技术还公开了可植入的器件，该器件包含均匀藻酸盐凝胶的涂层。还公开了改善胰岛或其它细胞集合体或组织在分离后以及储存和运输时的存活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】自胶凝的藻酸盐体系及其用途专利
本专利技术涉及具有延迟胶凝过程的藻酸盐体系，并涉及制备和使用该体系的 组合物、器件和成套工具和方法。专利技术背景本申请要求于2004年10月12日提交的标题为"自胶凝藻酸盐体系及其 用途(Self-Gelling Alginate Systems and Uses Thereof)"的美国临时申 请No. 60/617, 852的优先权，该申请的内容参考结合于本文。藻酸盐是亲水性的海洋生物高分子，具有能在生理相关的温度下形成并固 化的热稳定凝胶的独特性能。藻酸盐是一类由1-4配糖连接的(3-D-甘露糖醛酸 (M)和oc-L-古洛糖醛酸(G)残基的非支化的二元共聚物。两种糖醛酸单体的相对量和它们在聚合物链中的顺序排列可依据藻酸盐的来源而变化。藻酸盐是在如 Za历i/7aria力/pei^oi"ea、 i/acrocys^is / /_ri/e_ra、 Ae5^0/2ia /n'gresce刀51禾口 」SCOp/ yW咖/K^OSM7的海洋褐藻中的结构聚合物。藻酸盐也可以由诸如绿脓 假单胞菌、^zotoZ acter K2V e7a"a^7禾口 /^e〃c/oy/ o/2a51 /7"ore5"cejV751等特定细 菌所产生(W004011628 Al)。藻酸盐凝胶可在二价阳离子与来自G残基的负电荷基团形成离子键时产 生，所述G残基来自不同的两种藻酸盐中的每一种，因而使这些两种聚合物交 联。在许多藻酸盐聚合物中形成多重交联键而产生为藻酸盐凝胶结构的基质。藻酸盐凝胶可以是水凝胶，即含有大量水但没有发生溶解的交联的藻酸盐 聚合物。生物聚合物凝胶，如藻酸盐水凝胶，是用于组织工程(tissue engineering applications)和其它生物应用的较佳候选物。因为这种性能和 能够在生理条件条件下形成凝胶，藻酸盐被广泛使用并对其用于封装目的以及 作为生物构建材料进行了研究。将细胞截留在藻酸盐珠中是常用的技术。藻酸 盐也显示是作为其它类型生物结构，包括组织工程应用和作为神经再生用的骨 架的有用材料。目前有各种制备藻酸盐水凝胶的方法。最常用的方法是透析/扩散法，该方法中藻酸盐溶液通过来自外部容器的胶凝离子的扩散而胶凝。这种方法是制 备藻酸盐凝胶珠时最常用的方法并用于食品应用。制备藻酸盐微珠是一快速过 程，受到胶凝离子扩散进入凝胶网状物的限制。虽然这一过程非常适合于将细 胞截留在微珠内，但很少用于制备其它形状或结构。对于制备大尺寸的凝胶结 构，扩散胶凝体系的可能性有限。这是因为扩散胶凝过程限制了凝胶结构成形 的时间。可以采用延缓胶凝过程，以在凝胶形成之前能够将溶液注入体内和/或将 细胞或其它生物材料混入凝胶基质中。因此，已开发的另一种方法是制造其它 类型的可生物相容的藻酸盐凝胶结构。通过使用内胶凝体系(internal gelling systems)可以降低胶凝速度，在这种胶凝体系中，胶凝离子在形成的凝胶内释 放更缓慢地释放，这种现象被描述为凝胶的内固化。通常，在内胶凝体系中， 溶解度有限的钙盐或配位的Ca2+离子与藻酸盐溶液混合，钙离子缓慢释放到该 溶液中。硫酸钙用于组织工程用的藻酸盐基细胞递送赋形剂。钙释放和胶凝动 力学也可以通过使用具有依赖pH的溶解度的钙盐以及加入缓慢作用的酸如D-葡萄-(3-内酯(GDL)加以控制。当pH变化时，释放出钙离子。含钙脂质体曾用 作可控制的藻酸盐胶凝体系。基于内胶凝的藻酸盐凝胶体系的胶凝离子的供给 受到更多的限制，这与允许钙离子扩散到藻酸盐溶液得到钙饱和的凝胶的扩散 体系相反。目前制造藻酸盐凝胶结构的方法有许多限制。 一些技术只能用于制备具有 限定的尺寸和形状的凝胶。根据应用，还存在许多与控制胶凝动力学相关的问 题。某些情况下，在凝胶中存在不需要的材料，因为这类材料是化学控制的胶 凝机理的残余物和副产物。某些情况下，为了胶凝而要求非生理性pH值，并 且这些条件对采用这些方法也存在限制。因此，需要其它的胶凝体系和配方 (formulation)。专利技术概述本专利技术涉及制备藻酸盐凝胶的成套工具。该成套工具包括包含可溶解的藻 酸盐的第一容器和包含不溶的藻酸盐/胶凝离子颗粒的第二容器。本专利技术还涉及用于制备藻酸盐凝胶的组合物。该组合物包含速溶的藻酸盐 和不溶的藻酸盐/胶凝离子颗粒。本专利技术还涉及分配自胶凝的藻酸盐分散体的方法。该方法包括在可溶的藻酸盐溶液中形成不溶的藻酸盐/胶凝离子颗粒的分散体，并分配该分散体，从 而使分散体形成藻酸盐凝胶基质。本专利技术还涉及将自胶凝的藻酸盐分散液分配到个体的方法。该方法包括在 可溶的藻酸盐溶液中形成不溶的藻酸盐/胶凝离子颗粒的分散体，并分配该分 散体进入到个体，从而在该个体中形成藻酸盐凝胶基质。本专利技术还涉及分配自胶凝的藻酸盐分散体进入到个体的方法，用作组织填充材料(tissue bulking material)、用于形成血管栓塞过程(vascular embolization procedure)、用来防止术后形成粘附、用于创伤处理过程、用 于糖尿病治疗和用于治疗关节炎。本专利技术还涉及使用可植入的藻酸盐凝胶的方法。该方法包括通过分配自胶 凝的藻酸盐分散体来形成自胶凝的藻酸盐，然后形成凝胶，将该可植入的藻酸 盐凝胶植入个体。本专利技术还涉及制造可植入的器件的方法。本专利技术还涉及厚度大于5 mra的藻酸盐凝胶以及均质藻酸盐网状物。 本专利技术还涉及厚度大于5 mm且不含以下的一种或多种物质的藻酸盐凝胶硫酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、EDTA或脂质。本专利技术还涉及包含均质藻酸盐凝胶涂层的可植入的器件。 本专利技术还涉及填充或修复由骨关节炎造成的软骨缺损的方法，该方法通过将包含软骨细胞的自胶凝藻酸盐分散体分配到个体体内或者将包含软骨细胞的生物相容基质植入个体体内来进行填充或修复。本专利技术还涉及治疗糖尿病的方法，该方法通过将包含产生胰岛素的细胞或多细胞集合体的自胶凝藻酸盐分散体分配到个体体内或将包含产生胰岛素的细胞或多细胞集合体的生物相容基质植入个体体内进行治疗。本专利技术还涉及改善分离后以及储存和运输期间胰岛或其它细胞集合体或组织的存活性的方法，包括加入该胰岛、或细胞集合体或组织到自胶凝的藻酸盐分散体中。本专利技术还涉及超纯不溶的藻酸盐/胶凝离子颗粒及其制备方法。 附图简述附图说明图1包括流变仪测量的数据。振动测量使用Physica MCR300流变仪进行。 图中示出储能模量，它被看作时间对具有下列不同藻酸钙(Protaweld TX 120)浓度的凝胶(混合物/凝胶中的浓度)的函数混有1.0%藻酸钠的1.0 %藻酸牵丐， 混有1.0%藻酸钠的1.5%藻酸钙和混合有1.0%藻酸钠的2.0%藻酸转。所用藻酸钠是Protanal SF 120。图2包括流变仪测量的数据。振动测量使用PhysicaMCR300流变仪进行。 图中示出储能模量，它被看作时间对以下列浓度混合的等量藻酸钠(Protanal SF 120)和藻酸钙(Protaweld TX 120)制备的凝胶的函数0.75%， 1%, 1. 25%或 1.5%藻酸钠和藻酸钙。图3包括流变仪测量的数据。振动测量使用PhysicaMCR300流变仪进行。 图中示出对下列含有不同分子量的藻酸钙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备藻酸盐凝胶的成套工具，该成套工具包括：　　　　包含可溶的藻酸盐的第一容器；　　　　包含不溶的藻酸盐／胶凝离子颗粒的第二容器。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE梅尔维克，M道尼斯，E奥索耶，AB伯杰，T斯文德森，
申请(专利权)人：FMC生物聚合物联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]