高溶出度尼莫地平分散片的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高溶出度尼莫地平分散片的制备方法，该方法是取尼莫地平原料和亲水性载体，通过熔融挤出技术，制备其固溶体，将固溶体粉碎后和适量填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂混合直接压制成片剂。本发明专利技术制备方法简单，易于工业化生产，制备的尼莫地平分散片溶出速度快，在片剂速崩后，药物随即以分子态释出，既提高了可吸收药量，又避免了缓慢吸收引起的药物代谢失活，总的结果是最大限度地提高了尼莫地平的口服生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，属于尼莫地平口服制剂剂型的改进。
技术介绍
尼莫地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治疗高血压和偏头痛具有较好的活性。尼莫地平是由德国拜尔首先开发并推向市场的，商品名为尼莫通，国内已有多加企业生产尼莫地平口服固体制剂，但市场价位不及尼莫通的一半，原因是口服生物利用度较低。尼莫地平是一种疏水性药物，水中饱和溶解度仅有4μg/ml，由于不溶于水，进入体内后很大一部分药物始终以聚集体的形式分散在胃肠液中，达不到分子态，因此不能实现跨膜吸收，严重影响了其疗效的发挥。按照国际上惯用的药物生物药剂学分类系统，尼莫地平属于溶解度小，跨膜率正常的第二类药物，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出速度和程度，是提高其生物利用度的有效途径。另一方面，尼莫地平在吸收过程中存在着首过效应，如果药物缓慢溶出，则代谢酶始终处于未饱和状态，这样，药物不仅溶出量少，而且溶出的药物也大多被代谢失活。基于这一原因，也需要提高药物的溶出速度和程度，以使药物代谢酶很快处于饱和状态，减小代谢量。提高难溶性药物溶出度的常用方法有微粉化技术、包合物技术和固体分散体技术等。研究表明，药物微粉化后，表面积增加，自由能急剧上升，在放置过程中及进入体内后有较强的自发聚结趋势，因而对溶出的提高作用不大。包合物技术中包合率低，载药量小，一直是长期以来未能解决的问题，近年来，有很多学者研究后发现，药物包裹于环糊精中后，尽管溶解性能得到提高，但药物很难从环糊精空穴中释出，而环糊精与药物的复合体是不能跨膜吸收的，因此生物利用度反而下降。固体分散体技术在提高难溶性药物溶出度方面有着非常显著的作用，但其制备方法存在着工艺复杂，需要的设备多，难于放大，重现性低，有机溶剂残留等问题，而且制品稳定性差，在放置一段时间后易老化，这些都限制了其工业化推广。熔融挤出技术是欧美日等国家从90年代开始大量研究的一种新的制剂技术，其目的是为了克服固体分散体制备过程中的种种困难，实现固体分散体的工业化大生产。该技术从工业生产的实际出发，将多种单元操作合并在一台设备中完成，并用PLC编程计算机以工作站方程自动、精确控制工艺参数，实现了自动化和产业化，可以形成分子分散型固体分散体。固体分散体中药物可以分子、胶态、无定型和微晶态分散在载体中，若药物以分子态或无定型状态存在，则溶出速率最快，这种固体分散体可成为固溶体。本专利技术通过熔融挤出工艺的剪切分散和熔融挤压作用，制备出水溶性较高的尼莫地平固溶体。再将其制成分散片，从而实现快速崩解，快速溶出。也可以制成胶囊剂，省去崩解时间。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、易于工业化生产且最大限度地提高尼莫地平的口服生物利用度的。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是一种，其特征在于该方法包括以下步骤(1)尼莫地平固溶体的制备取尼莫地平和亲水性载体，按尼莫地平与亲水性载体的重量比为1∶0.5～10进行预混合，设定单螺杆或双螺杆熔融挤出机各区段的温度，区段温度在260℃以下，往熔融挤出机料筒中加入尼莫地平和亲水性载体的预混物，在低于1000转/分的转速下，熔融挤出机将预混物剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体；(2)尼莫地平分散片的制备将尼莫地平固溶体粉碎成粒径为40-120目的颗粒，将填充剂湿法制粒，粒径为40-120目，干燥后，将尼莫地平固溶体颗粒与填充剂颗粒均匀混合，加入崩解剂、润滑剂和表面活性剂后，直接压片制得片剂，其中崩解剂加入量为片剂重量的3～15％，润滑剂加入量为片剂重量的2～5％，表面活性剂加入量为片剂重量的1～6％，每个制剂单元中尼莫地平含量为20或30毫克，填充剂加入量为片剂重量的20～90％，具体用量根据制剂规格设定。所述亲水性载体为聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、丙烯酸树脂4号和尤特奇E100或尤特奇EPO中的一种或其混合物，EPO是载体尤特奇系列的一个型号，表示粉末状的尤特奇E100；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、乳糖或钙盐；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或淀粉；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇或微粉硅胶；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温或泊洛沙姆。本专利技术与现有技术相比具有以下优点本专利技术制备方法简单，易于工业化生产，制备的尼莫地平分散片溶出速度快，在片剂速崩后，药物随即以分子态释出，既提高了可吸收药量，又避免了缓慢吸收引起的药物代谢失活，总的结果是最大限度地提高了尼莫地平的口服生物利用度。附图说明图1为尼莫地平、固体分散体和物理混合物在含有0.05％(w/v)SDSpH4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出速率，图中△表示载药量为50％的固体分散体；■表示载药量为30％的固体分散体；□表示载药量为10％的固体分散体；●表示尼莫地平含量为50％的物理混合物；○表示尼莫地平含量为30％的物理混合物；表示尼莫地平含量为10％的物理混合物；◆表示尼莫地平原料药。图2为尼莫地平市售片、尼莫地平固溶体胶囊和尼莫地平固溶体分散片在含有0.05％(w/v)SDS pH4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出速率，图中◆表示尼莫地平市售片；▲表示尼莫地平固溶体胶囊；■表示尼莫地平固溶体分散片。具体实施例方式实施例1(1)尼莫地平固溶体的制备以共聚维酮S630为载体，按照9∶1的比例与尼莫地平预混和5分种，将熔融挤出机从第一区段到机头的温度分别设定为90℃-130℃-130℃-130℃-130℃(具体指第一区段温度设为90℃，第二区段设为130℃，第三区段设为130℃，第四区段设为130℃，机头温度设定为130℃)，加入药物和载体的预混物，在36转/分的速度下，熔融挤出机将其剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体。(2)尼莫地平固溶体分散片的制备取尼莫地平固溶体200克、微晶纤维素73克、交联聚维酮15克、十二烷基硫酸钠3克和滑石粉9克，将尼莫地平固溶体粉碎，收集60～80目的粒子，微晶纤维素用8％淀粉浆制软材，60目筛制粒，干燥后60目筛整粒，与尼莫地平固溶体粉末混合后，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠和滑石粉，粉末直接压片(1000片)，每片含尼莫地平20毫克。尼莫地平固溶体分散片崩解测定表明，药物在30秒内崩解，溶出测定结果见图6，尼莫地平固溶体分散片中药物在30分钟时溶出90％以上，而市售片60分钟时的溶出量也仅为12％，尼莫地平固溶体分散片的溶出速度远大于市售片剂。实施例2(1)尼莫地平固溶体的制备以聚乙二醇为载体，按照9∶1的比例与尼莫地平预混和5分种，将熔融挤出机从第一区段到机头的温度分别设定为90℃-130℃-130℃-130℃-130℃，加入药物和载体的预混物，在36转/分的速度下，熔融挤出机将其剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体。(2)尼莫地平固溶体分散片的制备取尼莫地平固溶体300克、淀粉108克、交联羧甲基纤维素钠27克、泊洛沙姆4.5克和硬脂酸镁10.5克，将尼莫地平固溶体粉碎，收集60～80目的粒子，淀粉用8％淀粉浆制软材，60目筛制粒，干燥后60目筛整粒，与尼莫地平固溶体粉末混合后，加入交联羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高溶出度尼莫地平分散片的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：（１）尼莫地平固溶体的制备：取尼莫地平和亲水性载体，按尼莫地平与亲水性载体的重量比为１∶０．５～１０进行预混合，设定单螺杆或双螺杆熔融挤出机各区段的温度，区段温度在 ２６０℃以下，往熔融挤出机料筒中加入尼莫地平和亲水性载体的预混物，在低于１０００转／分的转速下，熔融挤出机将预混物剪切分散，熔融挤出，室温冷却或骤冷后得到金黄色透明固溶体；（２）尼莫地平分散片的制备：将尼莫地平固溶体粉碎成粒径为４０ －１２０目的颗粒，将填充剂湿法制粒，粒径为４０－１２０目，干燥后，将尼莫地平固溶体颗粒与填充剂颗粒均匀混合，加入崩解剂、润滑剂和表面活性剂后，直接压片制得片剂，其中崩解剂加入量为片剂重量的３～１５％，润滑剂加入量为片剂重量的２～５％，表面活性剂加入量为片剂重量的１～６％，每个制剂单元中尼莫地平含量为２０或３０毫克，填充剂加入量为片剂重量的２０～９０％，具体用量根据制剂规格设定。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，杨睿，孙蕴哲，徐竹青，
申请(专利权)人：徐竹青，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]