厄多司坦与八种抗菌药物分别组成的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及厄多司坦与八种抗菌药物交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素、罗红霉素、克拉霉素、克林霉素、阿莫西林分别按比例组合的八种新的药物复方制剂。即交沙霉素／厄多司坦复方制剂、环酯红霉素／厄多司坦复方制剂、地红霉素／厄多司坦复方制剂、麦迪霉素／厄多司坦方制剂、罗红霉素／厄多司坦复方制剂、克拉霉素／厄多司坦复方制剂、克林霉素／厄多司坦复方制剂、阿莫西林／厄多司坦复方制剂。以上八种药物组合中交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素、罗红霉素、克拉霉素、克林霉素、阿莫西林、厄多司坦九种组分，均不限定酸根盐根及晶形，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成口服制剂、喷雾剂、注射剂等，克服了单方制剂用药的不便，并充分发挥药物的协同性，产品质量可控，易于工业化生产。填补了该领域的市场空白，具有很好的市场前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药用的厄多司坦与八种抗菌药物交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素、罗红霉素、克拉霉素、克林霉素、阿莫西林分别按比例组合新的两种药物的复方制剂，经检索，目前该专利技术所涉及的医药
为国内外空白。
技术介绍
呼吸道感染是一种常见病、多发病，在世界范围内其发病率与死亡率都较高，并有增长的趋势，它也是我国人口死亡的重要因素之一。据统计我国50岁以上中老年人的支气管炎发病率为15％～30％左右。呼吸系统疾病常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，呼吸系统疾病的喘、咳、痰、炎四症是一般常见症状，严重者可并发肺气肿、肺心病等，常同时存在、互为因果，因此临床上常常祛痰药和抗菌药合用治疗。厄多司坦为国际上九十年代最新上市的粘痰溶解药，为一前体药物，其分子结构中含有被封闭的巯基(-SH)。口服后通过肝脏生物转化成含有多个游离巯基的活性代谢产物而发挥药理作用。游离的巯基代谢产物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键(S-S)断裂，改变其组成成分和流变学性质，减少岩藻糖含量，使痰液溶解、变稀，降低了表观粘度。同时还显著增强受抑制的粘膜纤毛运动，达到有利于痰液排出、缓减咳嗽及改善受抑制的呼吸功能。厄多司坦溶痰、祛痰作用强，临床疗效显著，对改善肺功能指标评价更优于氨溴索片；其不良反应少，不吸附胃肠道粘蛋白，无明显胃肠道反应，安全性好；与抗生素协同性强，能改善和增强抗生素对支气管粘膜的渗透作用，提高抗生素在呼吸道中的浓度和疗效。本品还能清除自由基，有效地保护a1～抗胰蛋白酶的活性，使肺组织结构免受损伤。大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药物，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类等)和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大，已占到抗生素市场14.5％的市场份额，而且有继续扩大的趋势，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15％。大环内酯类抗生素独到之处是用于治疗其它抗菌素无效或有药物过敏反应时的呼吸道感染，针对支原体、衣原体肺炎，大环内酯类仍是首选药。(1)交沙霉素为第二代大环内酯类抗生素，抗菌谱广，与红霉素近似。对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌和百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、支原体、立克次体、衣原体、螺旋体等亦有较好抗菌作用。本品主要特点是口服吸收迅速，体内分布快而广，组织和脏器中浓度高。特别在气管痰液和胆汁中有较高的浓度。使用较安全，不良反应小。(2)环酯红霉素是新的大环内酯类抗生素，是红霉素的半合成衍生物，环碳酸酯基的引入极大的改善了红霉素的亲脂性，从而增加了吸收。实验证明，这一结构改变降低了血清蛋白结合率，提高了抗菌活性和降低了毒性。本品的抗菌谱广，对下列细菌有效革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎球菌、白喉棒状杆菌等；革兰氏阴性菌淋球菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、志贺菌属等；除脆弱类杆菌和梭杆菌外，对各种厌氧菌亦具有相当抗菌活性；对其他微生物支原体、衣原体、螺旋体、军团菌属、弯曲菌属、阿米巴等也有一定疗效。本品与克拉霉素和阿奇霉素相比有相等或更优的体外抗革兰氏阳性和阴性菌的活性，生物半衰期比红霉素长3倍，比克拉霉素长2倍，与有胚胎毒性的克拉霉素相比，对胎儿安全性更高。耐酸性能是红霉素的2～3倍。环酯红霉素抗菌活性是红霉素的2-8倍。对试验菌株的作用与甲红霉素，罗红霉素，阿奇霉素大部相似，但对肺炎链球菌的作用是上述红霉素衍生物的4倍。对嗜血流感杆菌的作用是甲红霉素的2倍。在对青霉素敏感与不敏感的肺炎链球菌的作用中显示了环酯红霉素较甲红霉素和阿奇霉素更为优秀。(3)地红霉素是更新换代的大环内酯类抗生素产品，为口服有效的具有14元内酯环的大环内酯类抗生素。本品对临床分离出的革兰阳性菌，体外抑菌活性类似于红霉素、罗红霉素、阿奇霉素，但弱于克拉红霉素。敏感的革兰阴性菌包括幽门螺杆菌及空肠螺杆菌、卡他莫拉菌、鲍特菌属(百日咳杆菌和副百日咳杆菌及某些奈瑟菌属，如淋球菌)。地红霉素虽然与红霉素有相似的体外抗微生物活性，却有更高的体内活性。本品进入人体后主要聚集在中性粒细胞中，接触120min后本品在细胞内外浓度的比值达34.5。口服吸收迅速，健康成人单次口服本品500mg、750mg或1000mg后Cmax分别为0.29mg/L、0.64mg/L和0.41mg/L在健康或病理的支气管粘膜及支气管分泌物中的药物浓度，常常是血药浓度的20～40倍。(4)麦迪霉素抗菌性能与红霉素相似，对葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、肺炎链球菌、百日咳杆菌、支原体等有抗菌作用，口服吸收后，广泛分布于各器官中，以肝、肺、脾中较高，主要用于革兰阳性菌引起的感染。对红霉素耐药菌有效。酒石酸麦迪霉素主要用于肺炎等较严重的感染。本品毒性低。(5)罗红霉素是红霉素的半合成衍生物，它保留了红霉素原有的杭菌活性和杀菌机制，并提高了化学稳定性和亲脂性，实验证明，罗红霉素在体内的抗菌活性、对胃酸稳定性、生物利用度、血药浓度、半衰期、组织渗透性等方面均大大优于红霉素，能迅速达到咽/喉/扁桃体/中耳/鼻窦/支气管粘膜/肺和前列腺，它穿入感染组织部位能力强，低浓度时，感染部位仍能达有效治疗浓度。(6)克拉霉素抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同，但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略优，且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。本品对淋球菌、李斯忒菌、空肠弯曲菌也有一定作用，而对嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等的作用比红霉素为强，在近年开发的新品种中作用较突出，MIC90约0.008～0.12mg/L。此外，对包柔螺旋体、鸟分枝杆菌、鼠弓形体等均具一定活性，且大多优于其他品种。除对厌氧球菌具较强抗菌作用外，对脆弱类杆菌的作用优于红霉素等；对金葡菌、化脓性链球菌、流感杆菌等的抗生素后效作用明显强于红霉素。克林霉素是近年以来得以广泛应用的抗菌药物，在肺炎、肺脓肿等呼吸道感染疾病中疗效确切，而且不良反应小，对儿童、年老体弱者均无禁忌，可以注射给药，也可口服给药。阿莫西林为最常用的β-内酰胺类抗生素，对敏感的革兰氏阴性及革兰氏阳性菌如链球菌类、肺炎球菌、青霉素G敏感金葡菌、淋病双球菌、脑膜炎双球菌、流感杆菌及沙门氏菌均有明显的抑制作用。目前市场上已经有抗菌药物与氨溴索的复方制剂及专利，而厄多司坦是疗效优于氨溴索的药物，同时与抗菌药物有强协同性，因此，抗菌药物与厄多司坦复方制剂的疗效优于抗菌药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术涉及厄多司坦与八种抗菌药物交沙霉素、环酯红霉素、地红霉素、麦迪霉素、罗红霉素、克拉霉素、克林霉素、阿莫西林分别按比例组合的八种新的药物复方制剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏宇，
申请(专利权)人：张宏宇，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]